“我家孩子從沒(méi)使用過(guò)阿奇霉素，咋也耐藥了？”今年8月初，在福建省廈門(mén)市思明區蓮前街道社區衛生服務(wù)中心，家長(cháng)李華向醫生表達了自己的疑惑。
在兒科門(mén)診，患兒家長(cháng)頻繁向醫生提出這個(gè)問(wèn)題。事實(shí)上，不僅是兒童，很多人都被這個(gè)問(wèn)題困擾。
微生物耐藥性，特別是細菌的耐藥性，已被世界衛生組織列為嚴重威脅人類(lèi)安全的公共衛生問(wèn)題之一。多重耐藥菌的增加和擴散，使標準化治療收效甚微。
“環(huán)境是耐藥基因的儲存庫，也是細菌耐藥性傳播的重要媒介�！敝袊茖W(xué)院院士、中國科學(xué)院城市環(huán)境研究所所長(cháng)朱永官在接受記者采訪(fǎng)時(shí)表示，諸如抗生素濫用、集約化養殖以及生活污水排放等人類(lèi)活動(dòng)，正在加劇環(huán)境中耐藥基因的擴散與傳播，進(jìn)一步導致人群暴露在耐藥性污染的環(huán)境中。
為解決這一緊迫問(wèn)題，科學(xué)家和公共衛生專(zhuān)家積極尋找解決方案，一場(chǎng)微生物界“無(wú)硝煙的戰爭”已然打響。
藥物為什么“失效”
抗生素作為對抗細菌感染的關(guān)鍵武器，已挽救了數億人的生命。然而，全球范圍內的臨床醫生如今正面臨一個(gè)日益嚴峻的問(wèn)題：曾經(jīng)“藥到病除”的藥物對某些細菌開(kāi)始失去效用。
“比如用于治療支原體肺炎、百日咳等疾病的大環(huán)內酯類(lèi)一線(xiàn)藥物，治療效果在逐年下降�！鄙虾和t學(xué)中心醫生張皓經(jīng)過(guò)十多年的臨床觀(guān)察發(fā)現，相當一部分患兒應用阿奇霉素治療后，效果走低，病程延長(cháng)，且肺內病變持續發(fā)展。
導致這一系列問(wèn)題的根本原因正是抗生素耐藥性�？股啬退�，是指微生物對一種或多種原本有效的藥物產(chǎn)生抵抗能力，即微生物對藥物的敏感性降低，導致正常劑量的抗生素無(wú)法發(fā)揮應有的殺菌效果，甚至完全無(wú)效。
“如果把抗生素比作長(cháng)矛，細菌的耐藥基因就相當于盾，能夠防御抗生素的進(jìn)攻�！睆偷┐髮W(xué)附屬第五人民醫院醫院感染管理科副主任技師申春梅說(shuō)，細菌對環(huán)境具有較強的適應能力，產(chǎn)生耐藥性是其進(jìn)化過(guò)程中自然選擇的結果。人類(lèi)社會(huì )對抗菌藥物的濫用，正在加速細菌耐藥性的產(chǎn)生，導致臨床可選擇的抗生素越來(lái)越少。這不僅抬高了醫療成本，也增大了患者的健康風(fēng)險。
中國細菌耐藥監測網(wǎng)的最新報告顯示，2023年上半年，耐藥菌株檢出率呈上升趨勢。其中，被世界衛生組織列為抗菌藥物耐藥“重點(diǎn)病原體”的鮑曼不動(dòng)桿菌，檢出率更是升至78.6%—79.5%，刷新歷史最高值。世界衛生組織相關(guān)數據顯示，2019年，感染耐藥性細菌直接造成127萬(wàn)人死亡，間接死亡人數達500萬(wàn)；預計到2050年，每年將新增約1000萬(wàn)直接死亡人數，與2020年全球死于癌癥的人數相當。
世界衛生組織前總干事陳馮富珍博士曾指出，隨著(zhù)多重耐藥菌的不斷增加和播散，普通感染也可能成為致命威脅�！斑@并非危言聳聽(tīng)，當人類(lèi)遭遇無(wú)藥可用的困境時(shí)，即便是微不足道的傷口或是呼吸道感染，也可能帶來(lái)致命后果�！彼f(shuō)。
自然環(huán)境成傳播“中轉站”
近年來(lái)，如何破解耐藥性問(wèn)題成為醫學(xué)領(lǐng)域面臨的重大挑戰之一。相關(guān)研究圍繞耐藥分子遺傳基礎、轉移機制等方面展開(kāi)，以期深入理解微生物或細胞如何發(fā)展出抵抗能力，進(jìn)而開(kāi)發(fā)出新型藥物、藥物組合、療法以及替代治療手段，應對現有藥物失效的問(wèn)題。
值得重視的是，即使個(gè)體從未使用過(guò)抗生素，耐藥情況也可能出現�！澳退幍氖羌毦�，而不是人體�！睆堭┻M(jìn)一步解釋?zhuān)退幍闹黧w是微生物本身，換句話(huà)說(shuō)，人體僅僅是新型耐藥病菌的宿主。這意味著(zhù)，耐藥性的產(chǎn)生不僅和個(gè)體有關(guān)，更和人類(lèi)群體及環(huán)境密切相關(guān)。
在個(gè)體層面，長(cháng)期不當使用抗生素可導致細菌基因突變，進(jìn)而產(chǎn)生耐藥性。耐藥菌株在群體中通過(guò)接觸傳播，使得整個(gè)群體都面臨耐藥性風(fēng)險。而更容易被忽視的是，環(huán)境中殘留的耐藥性基因，會(huì )加速耐藥菌株的產(chǎn)生與擴散。
2002年，朱永官在追溯土壤中的砷污染時(shí)，意外發(fā)現土壤中的動(dòng)物糞便里也存在耐藥基因。在養豬場(chǎng)、養雞場(chǎng)，為了讓動(dòng)物快速生長(cháng)并防止其感染腸道疾病，飼料中會(huì )添加銅、鋅、砷和抗生素等，這些重金屬及抗生素耐藥基因會(huì )通過(guò)動(dòng)物糞便排放到環(huán)境中。
“耐藥基因是遺傳信息，可以被復制�！敝煊拦倜翡J地意識到，不同于過(guò)去研究的化學(xué)污染，由于添加抗生素導致細菌耐藥的生物污染可能是一個(gè)更加嚴重的環(huán)境污染問(wèn)題。很快，朱永官逐漸把研究重心從砷調整到耐藥基因上，當時(shí)這一領(lǐng)域的相關(guān)研究在國際上尚屬空白。
“環(huán)境中的耐藥基因與醫學(xué)中的耐藥基因一樣，都是一段核苷酸序列，編碼耐藥性狀。但這些耐藥基因可以在‘人—動(dòng)物—環(huán)境’間擴散，并可能轉移到病原菌中，使病原菌形成新的或者多重耐藥表型，從而影響抗生素療效和人類(lèi)健康�！敝煊拦賵F隊成員、中國科學(xué)院城市環(huán)境研究所研究員蘇建強介紹。
此前，醫學(xué)領(lǐng)域和動(dòng)物養殖業(yè)已針對耐藥基因開(kāi)展大量研究。而朱永官團隊開(kāi)展的研究主要關(guān)注環(huán)境中的耐藥基因，其復雜性體現在耐藥基因在環(huán)境中的持久性存留、傳播和擴散等多個(gè)環(huán)節。
“過(guò)去，我們主要關(guān)注醫學(xué)領(lǐng)域和動(dòng)物養殖業(yè)抗生素的使用情況，忽略了環(huán)境中的抗生素殘留問(wèn)題。實(shí)際上，河流、土壤甚至飲用水中都能檢測到微量抗生素，自然環(huán)境成為耐藥基因傳播的‘中轉站’�！碧K建強說(shuō)，環(huán)境在細菌耐藥過(guò)程中扮演著(zhù)不容忽視的角色，因此，解決耐藥性問(wèn)題不僅需從臨床治療著(zhù)手，更應將視角擴展到環(huán)境，以全面應對這一問(wèn)題。
追尋耐藥基因污染源頭
環(huán)境中存在的耐藥基因究竟從何而來(lái)？它們又是如何傳播、擴散的？揭示耐藥基因在環(huán)境中的形成與擴散機制，對于控制耐藥性的蔓延至關(guān)重要。
系統回答這一科學(xué)問(wèn)題，先要摸清環(huán)境中耐藥基因的“家底”。為此，朱永官團隊在國內開(kāi)展了一場(chǎng)大規模采樣調查。團隊先后在全國26個(gè)省份采集了152個(gè)耕地或森林的土壤樣本；又前往全國17個(gè)城市的32個(gè)污水處理廠(chǎng)，在城市排水高峰期開(kāi)展采樣工作，以摸清我國水土中耐藥基因的分布情況。
從土壤和污水樣品中精準“揪出”耐藥基因并非易事。朱永官介紹，首先，環(huán)境中有幾百種甚至上千種耐藥基因，而土壤和水體中的微生物群落又極其復雜，耐藥基因存在于各種微生物體內，這使得分離和鑒定工作難度極大。其次，傳統檢測方法無(wú)法準確識別低濃度或新出現的抗生素耐藥基因，這限制了耐藥基因研究的深度和廣度。與此同時(shí)，海量的數據需要強大的生物信息學(xué)工具來(lái)處理，以準確解讀耐藥基因的種類(lèi)、豐度和潛在傳播模式。
如何對大量環(huán)境樣品中眾多耐藥基因進(jìn)行快速檢測，成為團隊開(kāi)展研究的技術(shù)難點(diǎn)。為此，團隊搭建了耐藥基因的高通量定量聚合酶鏈式反應（PCR）檢測平臺。這個(gè)平臺一次運行可對300多個(gè)耐藥基因進(jìn)行定量檢測，大幅提高了對耐藥基因的篩查和定量分析能力。該平臺借助PCR技術(shù)，能大量復制特定的DNA片段，使定量分析更快速和便捷，滿(mǎn)足科學(xué)研究的需求。
“我們發(fā)現，有128種抗生素耐藥基因在超過(guò)80%的樣本中存在�！敝煊拦俳榻B。
檢測平臺的搭建使朱永官團隊在調查中快速取得進(jìn)展：一是發(fā)現了人類(lèi)活動(dòng)與環(huán)境中的抗生素殘存之間存在明顯的正相關(guān)關(guān)系，在受人類(lèi)擾動(dòng)較大的耕地土壤中，抗生素耐藥基因檢出數量及豐度都顯著(zhù)高于森林土壤，同時(shí)，中東部人口密集區中檢測到的耐藥基因高于人口稀疏地區；二是基本鎖定集約化養殖場(chǎng)和污水處理系統是環(huán)境中耐藥基因的主要來(lái)源。
“我們隨意丟棄的一粒藥片，或者人類(lèi)或動(dòng)物服用抗生素后排出的抗性微生物，都會(huì )隨著(zhù)廢棄物進(jìn)入環(huán)境�！敝煊拦俳忉尩�，通過(guò)微生物循環(huán)系統，耐藥基因從點(diǎn)源擴展到整個(gè)生態(tài)系統，使人群暴露在耐藥性污染的環(huán)境中。
在這次情況摸底中，科研人員首次獲得了20種我國環(huán)境中普遍存在的耐藥基因。這對理解耐藥基因的傳播路徑及潛在風(fēng)險至關(guān)重要。
“生物炭”方法阻斷耐藥傳播
找到耐藥基因的污染源頭后，團隊進(jìn)一步發(fā)現，中水回用和堆肥，會(huì )導致土壤中部分耐藥基因的擴散和富集。與此同時(shí)，他們發(fā)現，污泥和動(dòng)物糞肥的長(cháng)期施用，會(huì )增加土壤耐藥基因的多樣性和豐度。
污水處理廠(chǎng)的污泥，需要經(jīng)過(guò)相應的處理才能施用到土壤中，堆肥是主要的處理方法�！拔覀冊詾楦邷囟逊誓軞⑺牢勰嘀械牟≡�，減少耐藥基因。然而，在研究污泥堆肥過(guò)程中耐藥基因的變化時(shí)，我們發(fā)現堆肥后期耐藥基因反而增多了�！碧K建強說(shuō)，“我們繼而探討其中可能的原因，這個(gè)結果促使我們關(guān)注到有機堆肥中的耐藥基因問(wèn)題�！�
事實(shí)上，人類(lèi)活動(dòng)排放的抗生素及抗生素耐藥基因與人類(lèi)、動(dòng)物、環(huán)境共享一個(gè)微生物世界，并通過(guò)微生物循環(huán)傳播。
“課題組曾經(jīng)采集了多個(gè)餐館中生食蔬菜沙拉樣品，發(fā)現人們每食用300克的生食蔬菜，可攝入約109數量級拷貝數的抗生素耐藥基因�！敝煊拦俑嬖V記者，這說(shuō)明用帶有抗性基因有機肥澆灌的蔬菜也會(huì )帶有耐藥基因。這些基因會(huì )通過(guò)食物鏈傳遞到人體。他進(jìn)一步解釋?zhuān)h(huán)境中的微生物群落非常復雜，如1克土壤中就含有約10億個(gè)微生物，它們之間無(wú)時(shí)無(wú)刻不發(fā)生基因的水平轉移，這一過(guò)程使抗生素耐藥基因發(fā)生轉移和擴散。
為解決有機堆肥導致的耐藥基因擴散問(wèn)題，團隊有針對性地開(kāi)發(fā)出“生物炭”土壤污染治理方法，即利用600℃及以上的高溫對豬糞或雞糞進(jìn)行炭化處理，使其中的抗生素和耐藥基因分解。這一原創(chuàng )成果可以在動(dòng)物糞便進(jìn)入環(huán)境之前，將其變成生物炭，從而減少土壤中的耐藥基因污染。目前，“生物炭”土壤污染治理方法已經(jīng)走出實(shí)驗室，走上生產(chǎn)線(xiàn)，成為銷(xiāo)往世界的產(chǎn)品。
今年6月，由朱永官領(lǐng)銜的“環(huán)境中耐藥基因的形成和擴散機制”項目榮獲國家自然科學(xué)獎二等獎。這一榮譽(yù)充分肯定了團隊在耐藥基因環(huán)境污染研究領(lǐng)域取得的成績(jì)。
目前，除了“生物炭”土壤污染治理方法，高溫堆肥技術(shù)、水體高級氧化技術(shù)、電化學(xué)技術(shù)等的發(fā)展也為管控和減少環(huán)境耐藥基因污染提供了有效手段。此外，噬菌體療法作為一種自然的生物消減技術(shù)，為減少環(huán)境中的抗性基因帶來(lái)了新的希望與前景。
遏制微生物耐藥任重道遠
作為一類(lèi)新型微生物污染物，環(huán)境中的耐藥基因日益受到國際社會(huì )的關(guān)注。2016年，世界衛生組織、聯(lián)合國糧農組織等明確指出，應啟動(dòng)全球行動(dòng)計劃，重點(diǎn)關(guān)注耐藥性在“人—動(dòng)物—環(huán)境”中的傳播和擴散問(wèn)題。
2022年，我國國家衛生健康委、生態(tài)環(huán)境部、農業(yè)農村部等13個(gè)部門(mén)聯(lián)合印發(fā)了《遏制微生物耐藥國家行動(dòng)計劃》，強調環(huán)境中細菌耐藥性研究的重要性，并要求各政府部門(mén)和行業(yè)加強協(xié)作，從多個(gè)領(lǐng)域出發(fā)，打出組合拳，共同應對這一挑戰。
那么，究竟該如何應對微生物耐藥風(fēng)險？
“源頭上把控、過(guò)程中控制、末端上修復�！敝煊拦僬f(shuō)，應對微生物耐藥風(fēng)險，要從這三個(gè)層面應對，即源頭上嚴格把控抗生素的使用和污水排放，過(guò)程中控制耐藥基因的傳播擴散，在末端則要進(jìn)行修復治理。
“我們的研究成果發(fā)布以后，受到國內外的廣泛關(guān)注�！碧K建強說(shuō)，團隊發(fā)表的相關(guān)研究論文連續幾年成為被引熱點(diǎn)論文，相關(guān)原創(chuàng )成果促使世界各地采取措施。同時(shí)，基于團隊構建的高通量定量PCR檢測平臺，我國團隊與英、德、美、澳等國的同行建立了廣泛合作。
目前，科學(xué)家已對環(huán)境中耐藥基因進(jìn)行了一些基礎研究并獲得了一定數據，但對環(huán)境中耐藥基因的全面系統研究仍顯不足。耐藥基因從哪里來(lái)、到哪里去、風(fēng)險如何，以及具體采取哪些應對措施，仍有待科學(xué)研究作出系統回答。
“我國是最早發(fā)布和實(shí)施《遏制細菌耐藥國家行動(dòng)計劃》的國家之一。遏制微生物耐藥已經(jīng)上升到國家安全和重大戰略高度，不再局限于某個(gè)行業(yè)或某個(gè)專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域�！眹倚l生健康委醫政司副司長(cháng)李大川曾表示，由于不同地區間、不同醫療機構間的服務(wù)能力、管理水平仍存在較大差異，微生物耐藥問(wèn)題形勢依然嚴峻復雜，還需要進(jìn)一步強化抗微生物藥物合理應用管理，提高醫療衛生和動(dòng)物衛生專(zhuān)業(yè)人員微生物耐藥防控能力，提升全社會(huì )對微生物耐藥的認識水平。
“廢棄物排放導致的抗生素耐藥性，正是人類(lèi)在微生物世界留下的‘足跡’。我們要做的是盡可能讓這類(lèi)‘足跡’少一些�！敝煊拦購娬{，耐藥基因向活菌再向病原菌過(guò)渡、復合污染以及宿主與微生物組之間的相互作用，是人們當前面臨的新挑戰、新課題，科研人員與微生物耐藥性的“戰爭”，仍在繼續。
來(lái)源：光明網(wǎng)
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