掀開(kāi)微生物與癌癥關(guān)聯(lián)的神秘面紗

      從微生物系統、微生物組學(xué)到微生物治療疾病，在人體內寄居、且數目眾多的微小生命體似乎越來(lái)越受重視。多年研究證實(shí)，它們與我們的健康息息相關(guān)，影響著(zhù)以營(yíng)養代謝、免疫防御、大腦活動(dòng)和疾病調控為主的眾多重要生理過(guò)程。同時(shí)，體內微生物系統還被發(fā)現與精神分裂、帕金森、結腸炎等疾病有關(guān)聯(lián)。

　　近幾年，人體微生物在癌癥治療領(lǐng)域的研究逐漸興起。微生物可以通過(guò)調控腫瘤微環(huán)境、預測癌癥風(fēng)險、引發(fā)炎癥刺激免疫響應、與抗癌藥物結合加強癌癥治療等多種方式影響癌癥發(fā)生、發(fā)展及治療。

　　從幽門(mén)螺桿菌出發(fā)，掀開(kāi)微生物與癌癥關(guān)聯(lián)的神秘面紗

　　20世紀70年代，澳大利亞皇家珀斯醫院的病理學(xué)家J.RobinWarren發(fā)現患慢性胃炎的病人胃組織切片中常常出現有細菌（后被命名為幽門(mén)螺桿菌），Warren及內科醫生BarryJ.Marshall推測，該細菌在某種程度上會(huì )導致胃炎。（參考文獻1）

　　為了找到這種細菌致病的證據，Marshall以自己為試驗對象。通過(guò)胃部活檢證實(shí)自己原先并不含有這種細菌后，以該細菌感染自己患上胃炎，并記錄病情發(fā)展。（參考文獻2）現在，我們已經(jīng)明確知道幽門(mén)螺桿菌是一種常見(jiàn)腸道微生物，會(huì )引起慢性胃炎，并導致胃潰瘍和胃萎縮，也是發(fā)展成胃癌的一個(gè)危險因素。全世界約一半的人都感染有該細菌。（參考文獻3）。Marshall和Warren也因為發(fā)現了導致胃炎和胃潰瘍的病原體，而榮獲2005年度諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。

　　腸道微生物組成，或可預測癌癥發(fā)生概率？

　　21世紀初，繼幽門(mén)螺旋桿菌之后，癌癥與微生物之間的關(guān)系開(kāi)始進(jìn)入系統化研究歷程。越來(lái)越多的研究揭示，結腸癌與腸胃微生物之間存在關(guān)聯(lián)。

　　2001年，日本微生物研究學(xué)者ShoichiKado教授團隊證實(shí)，免疫力弱的小鼠患結腸癌的概率顯著(zhù)高于正常小鼠。（參考文獻4）同時(shí)，麻省理工學(xué)院研究團隊發(fā)現，感染鼠檸檬酸桿菌的老鼠也容易患結腸癌。（參考文獻5）2003年，來(lái)自于MIT的SusanErdman教授團隊證實(shí)，免疫力低的老鼠在感染幽門(mén)螺旋桿菌后，會(huì )導致結腸癌。（參考文獻7）

　　2014年，來(lái)自于密歇根大學(xué)的微生物學(xué)和免疫學(xué)家PatrickSchloss團隊對90份人類(lèi)排泄物中提取的16SrRNA基因進(jìn)行了測序。這些樣本分別由結腸癌患者、癌前腺瘤患者、健康人提供。（參考文獻6）結果顯示，相比于正常人，癌癥患者的排泄物樣本中微生物存在明顯差異——常見(jiàn)的口腔細菌梭桿菌或者卟啉菌異常增多。

　　隨后，歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗室的PeerBork教授團隊進(jìn)行了類(lèi)似的研究。他們對156份（部分來(lái)自于結腸癌患者）排泄物樣本中的微生物組進(jìn)行了測序工作，發(fā)現針對22類(lèi)細菌的相對濃度可以預測患者是否患癌。（參考文獻8）

　　Bork團隊發(fā)現，微生物組成預測結直腸癌的患病概率，其準確率可以達到50%。當這種方法與血檢檢測結合，可以將診斷準確率提高至70%。但是，結腸癌患者的微生物群的變化是否預示著(zhù)腫瘤的發(fā)生或者發(fā)展仍然還存在很多不確定。

　　微生物影響腫瘤微環(huán)境，或可成為癌癥治療的又一利器

　　微生物如何影響癌變及其病情發(fā)展？伴隨癌變或者病情惡化，微生物群落又會(huì )發(fā)生哪些變化？

　　微生物促進(jìn)腫瘤生長(cháng)？

　　2006年，Erdman團隊以肝螺桿菌（H.hepaticus）感染患腸道癌的特殊老鼠模型，并持續觀(guān)察老鼠的后續變化。結果出乎意料的是，不少受試老鼠出現了乳腺癌病情。這一結果意味著(zhù)，感染H.hepaticus細菌的老鼠更傾向于患乳腺癌。（參考文獻9）

　　2013年，為了弄清楚這些問(wèn)題，Schloss團隊以患癌老鼠為模型，在接受癌癥或者炎癥治療之前先以抗生素處理患癌老鼠，同時(shí)設立僅僅接受抗癌和炎癥治療的患癌老鼠作為對照。結果發(fā)現，相比于對照組，接受抗生素治療的老鼠體內的腫瘤在體積和數量上都得到很好的控制。此外，當研究人員將健康老鼠體內的微生物轉移至接受過(guò)抗生素處理或者無(wú)菌老鼠體內后，后者在接觸致癌物質(zhì)后會(huì )導致更多的惡變腫瘤組織。（參考文獻10）

　　這意味著(zhù)，體內微生物會(huì )以某種方式促進(jìn)癌癥發(fā)展。近期，Schloss團隊發(fā)現，在接觸致癌物質(zhì)之前，以7種特別的抗生素組合處理老鼠，可以有效控制腫瘤的數量和體積。

　　以上研究至少說(shuō)明，微生物組成確實(shí)影響結直腸癌。Schloss推測，腸道微生物引發(fā)的炎癥會(huì )營(yíng)造一種適合腫瘤生成、發(fā)展的適宜環(huán)境。打破微生物群的平衡，可能會(huì )導致活性氧的釋放，從而破壞細胞及其遺傳物質(zhì)。此外，炎癥還會(huì )增加生長(cháng)因子和血管增生因子的釋放，從而可能會(huì )加速腫瘤的蔓延。

　　微生物抑制腫瘤生長(cháng)？

　　2015年，芝加哥大學(xué)ThomasGajewski帶領(lǐng)研究團隊發(fā)表了以另一種方案研究微生物與癌癥關(guān)聯(lián)的研究結果。他們避開(kāi)抗生素這一條捷徑，而是選取不同家系的老鼠，觀(guān)察黑色素瘤植入不同老鼠皮下組織后的病情發(fā)展情況。他們發(fā)現，相比于Jackson老鼠，Taconic老鼠的植入腫瘤發(fā)展更快速。

　　但是，在開(kāi)始一直腫瘤細胞之前，統一對這些老鼠進(jìn)行喂養，結果發(fā)現上述實(shí)驗的差異結果會(huì )消失。而且，將Jackson老鼠排泄物中微生物轉移至Taconic老鼠后，Taconic老鼠的腫瘤生長(cháng)會(huì )被抑制。

　　不同于之前“促進(jìn)癌癥發(fā)展”的結論，Gajewski團隊的研究結果似乎意味著(zhù)，腸道微生物會(huì )減緩腫瘤生長(cháng)。Gajewski提出假設：可能存在免疫抑制或者共生微生物機制，使得免疫反應對腫瘤組織反擊不夠。但是事實(shí)上，他們發(fā)現，即使是一種細菌，也能夠提高抗腫瘤免疫應答。

　　微生物失衡影響抗癌治療效果，是否矛盾？

　　2013年，來(lái)自于美國國家癌癥研究所的兩位教授RominaGoldszmid和GiorgioTrinchieri發(fā)現，免疫治療、鉑類(lèi)藥物化療兩種治療方案能夠有效抑制腫瘤生長(cháng)、提供老鼠存活率。但是，在癌癥治療之前，一旦以重劑量抗生素處理患癌老鼠，或者是以無(wú)菌的患癌小鼠為模型，接受上述兩種原本有效的癌癥治療后，發(fā)現治療效果明顯變差。（參考文獻11）

　　同年，法國國家健康與醫學(xué)研究院（INSERM）的LaurenceZitvogel教授帶領(lǐng)研究團隊同樣以長(cháng)期接受化療的患癌老鼠為研究對象，人為干擾老鼠微生物平衡后，得到了癌癥治療效果降低的類(lèi)似結果。（參考文獻12）

　　抗生素處理會(huì )抑制腫瘤發(fā)生，但是卻會(huì )影響抗癌治療，這是否矛盾？目前，最合乎邏輯的分析是：微生物與癌癥治療之間的橋梁在于免疫系統。微生物可以引發(fā)炎癥，也可以清除炎癥，從而調控免疫機制的啟動(dòng)和關(guān)閉。免疫細胞不僅僅影響微生物與抗癌治療的關(guān)系，似乎還可以直接調控微生物對癌癥發(fā)展的影響。

　　微生物與抗癌藥物互作？

　　Schloss強調，微生物系統平衡的變化，先于腫瘤的形成。而且，微生物系統本身就很復雜。數以萬(wàn)億計的微生物組成了群落，其中一部分會(huì )促進(jìn)細胞增殖，而另一部分會(huì )抑制細胞增殖。在某種情況下，微生物會(huì )影響腫瘤微環(huán)境，從而干預癌癥治療效果。

　　Trinchieri表示，微生物影響癌變過(guò)程。下一步需要弄清楚的是，哪些微生物類(lèi)群會(huì )影響？如何影響？如何干預？

　　除了影響腫瘤發(fā)生之外，微生物群落還會(huì )對癌癥治療方法產(chǎn)生影響：

　　（1）一些癌癥治療藥物，例如鉑化療、CpG寡核苷酸免疫療法，會(huì )通過(guò)促進(jìn)炎癥反應而實(shí)現治療。如果微生物群發(fā)生變化，導致炎癥反應減少，會(huì )對這些治療方案的治療效果產(chǎn)生負面影響。

　　（2）癌細胞表面配體與T細胞受體結合，會(huì )躲避免疫細胞的攻擊。免疫檢查點(diǎn)抑制劑會(huì )阻斷這種結合，但是它會(huì )受到同樣調控細胞互作的微生物影響。

　　（3）環(huán)磷酰胺化療破壞腸道上皮屏障，從而導致腸道微生物泄露。外泄的微生物聚集在腸道外淋巴組織，刺激輔助T細胞的生成，從而殺死腫瘤組織。

　　微生物+免疫療法，抗癌領(lǐng)域的組合拳？

　　理想情況下，免疫機制能夠識別腫瘤，在其侵入并形成之前，就將其扼殺在萌芽狀態(tài)。但是，腫瘤細胞會(huì )對免疫細胞展示“自己人”的假身份，從而躲避攻擊。而近期的癌癥免疫檢查點(diǎn)療法通過(guò)調節T細胞活性來(lái)提高抗腫瘤免疫響應。免疫檢查點(diǎn)抑制劑會(huì )阻斷腫瘤細胞表面配體與T細胞表明受體結合，從而激活免疫系統，提高他們攻擊癌變細胞的效率。

　　作為Jackson老鼠和Taconic老鼠比較試驗的一部分，Gajewski團隊以作用于PD-L1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑為試驗藥物。單克隆抗體與PD-L1結合會(huì )阻止PD-L1與免疫細胞受體PD-1結合，從而使得腫瘤細胞暴露于免疫系統下，實(shí)現免疫治療機制。

　　當Taconic老鼠使用以PD-L1為靶點(diǎn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑后，會(huì )切實(shí)提高腫瘤免疫反應，且這種治療效果比移植微生物的方法好。而且利用這兩種方法共同治療患癌小鼠時(shí)，老鼠體內腫瘤幾乎都消失了。這意味著(zhù)，微生物療法和免疫療法可以合作，共同應用于癌癥治療中。

　　Gajewski團隊目前正在研究人類(lèi)腸道微生物與免疫療法結合后的臨床效果。他們預計，將雙歧桿菌和黑色素瘤免疫治療突破性藥物Keytruda一起用于臨床試驗。

　　法國國家健康與醫學(xué)研究院Zitvogel團隊正在研究微生物與CTLA-4抑制劑共同治療黑色素瘤的效果。研究人員發(fā)現，抗生素處理過(guò)的老鼠以及無(wú)菌老鼠會(huì )對靶向CTLA-4的抗體表現出差的反應。（參考文獻13）

　　Zitvogel團隊發(fā)現，患有轉移性黑色素瘤的病人接受特異性中和CTLA-4的抗體藥物ipilimumab治療后，體內B.fragilis微生物組成會(huì )升高。這就意味著(zhù)，微生物與免疫治療結合后，不僅可以改善治療效果，還能夠預防癌癥，減少副作用。

　　這些免疫檢查點(diǎn)抑制劑并不是目前會(huì )影響腸道菌群的唯一癌癥治療藥物。包括鉑化療在內的其他治療方法都依賴(lài)于微生物平衡。雖然這其中的機制還不知道，研究人員推測免疫系統是關(guān)鍵。

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