紫杉醇是世界知名的抗癌藥，已被證明從20世紀70年代起就對多種癌癥具有顯著(zhù)療效。它是一種來(lái)自于紫杉樹(shù)樹(shù)皮的天然物質(zhì)，正因為如此，它的分子結構非常復雜，它的作用機制同樣如此：在1977年，有研究表明，紫杉醇可以結合到細胞的微管組裝中，并穩定微管，這防止收縮，并防止伴隨細胞分裂減慢發(fā)生的染色體分離。
由于它是天然來(lái)源，難以人工合成，紫杉醇的供應最初是受限的；后來(lái)私營(yíng)企業(yè)的研究人員想出如何從普通紫杉樹(shù)中提取紫杉醇的前體并應用化學(xué)合成技術(shù)來(lái)生產(chǎn)該藥物。目前，百時(shí)美施貴寶公司采用細胞培養法來(lái)生產(chǎn)紫杉醇。
著(zhù)眼于將來(lái)，研究人員認為，代謝工程是生產(chǎn)復雜分子，包括藥品，保健品，香精和香料等最有前途的方法。代謝工程可通過(guò)改變單個(gè)細胞的遺傳和調控系統來(lái)生產(chǎn)預期的物質(zhì)——本質(zhì)上是將現有的細胞轉變成小型工廠(chǎng)。紫杉醇被認為是這種生物合成途徑極有可能的候選物。
一個(gè)國際科研團隊最近發(fā)表在美國國家科學(xué)院院刊（Proceedings of the National Academy of Sciences）上的研究結果致力于克服代謝工程中現有的一些障礙，并選擇一個(gè)特定的紫杉醇前體作為自己的目標�？紤]到新類(lèi)型的代謝化學(xué)過(guò)程包括聚合，環(huán)化以及糖基化，他們試圖在大腸桿菌中使用細胞色素P450酶—在自然界通常用于分子氧化—來(lái)系統化高水平的氧合化學(xué)。
細胞利用一個(gè)特定的系統來(lái)構造復雜分子。首先，它們通過(guò)聚合和環(huán)化基礎代謝元件來(lái)構建支架。一旦支架到位，剪切酶用一部分的官能團來(lái)修飾分子—基本上，分子中起作用的只是一部分—和這些功能過(guò)程在氧合作用中有一個(gè)層次結構，這是由酶P450介導的，也是非常重要的。P450廣泛存在于天然代謝化學(xué)，因為它具有選擇性氧合無(wú)活性碳的獨特能力，這也使得它特別適合用于分子生物合成領(lǐng)域。
研究人員并沒(méi)有試圖產(chǎn)生紫杉醇，這是一個(gè)艱巨的任務(wù)；相反，他們試圖系統化在藥物生物合成過(guò)程中的第三步。他們在大腸桿菌中設計了P450介導的催化作用，并第一時(shí)間證明，該細菌是植物細胞色素P450的合適宿主。他們寫(xiě)道，“最終，這項工作推進(jìn)了紫杉醇代謝工程，而在過(guò)去的五年里該工程一直處于停滯狀態(tài)�！�
他們也發(fā)現，單一通路模塊的高表達會(huì )影響上游酶的表達，進(jìn)而破壞它們分子系統的整體性能。確切原因雖然未知，但他們推測，這可能是P450酶獨享在后期所需的某些資源的結果。他們寫(xiě)道，“充分闡明紫杉醇途徑的工作尚未完成，并且愈發(fā)顯得比原先認為的復雜......這項工作奠定了P450酶在大腸桿菌體內更快，更高效表達的基礎，希望在不久的將我們會(huì )看到復雜的生物合成物和寶貴的天然產(chǎn)物的大規模應用�！�
上一篇：新技術(shù)讓你親眼看到病毒如何感染細胞
下一篇：梳理保存微生物組樣品同時(shí)不改變其多樣性的方法
海博微信公眾號
海博天貓旗艦店
