你知道嗎，看上去獨立自主的我們，實(shí)際上是微生物的“殖民地”。大量的研究表明，我們體內寄居著(zhù)數萬(wàn)億計的微生物，數量比構成人體的細胞數還多，把它們放在一起大概有3斤重，跟我們的大腦相當。實(shí)際上，這些微生物不光是體量跟大腦相當，它們的重要性也不可小覷。一直以來(lái)，它們都是被我們忽視的一個(gè)重要“器官”。直到今天，我們才發(fā)現生活在我們體內的微生物對我們的健康有重要作用。例如腸道菌群失衡會(huì )導致身體和精神上的一些列疾病。
那么寄居在我們腸道的微生物是打哪兒來(lái)的呢？話(huà)得從娘胎里說(shuō)起。
長(cháng)期以來(lái)，研究員一直認為孕育在子宮里的胎兒腸道是無(wú)菌的。但是近期的研究表明，胎盤(pán)、羊水和臍帶里都有微生物存在，孕育中的嬰兒腸道中也有微生物定居，但是科學(xué)家并不清楚它們是如何進(jìn)去的。研究人員猜想：小朋友在娘胎里可能會(huì )喝羊水。
在小朋友出生的時(shí)候，進(jìn)入腸道的微生物就大不相同了。更有意思的是，居然還跟嬰兒的出生方式有關(guān)，如果是順產(chǎn)，嬰兒出生后腸道定居的主要是母親陰道菌群，如果是剖腹產(chǎn)，嬰兒出生后腸道定居的主要是母親皮膚菌群�？蓜e小看這種差異，這種不同可能會(huì )對小朋友的健康產(chǎn)生不同的影響。
至于出生之后，腸道菌群的來(lái)源就多了去了，母乳及其他食物和一切能啃的東西。但是到3歲左右，小孩子的腸道菌群就已經(jīng)接近成人了。
盡管腸道菌群的研究時(shí)間并不是很長(cháng)，但得益于近幾年來(lái)基因測序技術(shù)、計算機技術(shù)和系統生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，腸道微生物的研究已經(jīng)小有成就。目前至少發(fā)現十余類(lèi)疾病與腸道微生物有關(guān)。田埂老師在《腸道微生物-你的健康我做主》一文中，全面的盤(pán)點(diǎn)了腸道微生物與各種疾病之間的關(guān)系，大家可以搜搜看，我這里就不贅述了。
普林斯頓大學(xué)Rob Knight教授2014年初在TED的演講，通俗易懂地介紹了微生物與人體健康之間的關(guān)系。這個(gè)短片會(huì )告訴你為什么有些人更招蚊子，為什么不能濫用抗生素，你服用的藥物對你有害還是有益，順產(chǎn)和剖宮產(chǎn)對小孩子的影響，甚至你更愿意和誰(shuí)上床。
你可別以為對人體微生物的研究?jì)H僅停留在實(shí)驗室階段，實(shí)際上有的產(chǎn)品已經(jīng)上臨床了，有的產(chǎn)品已經(jīng)獲FDA批準了，有的公司甚至已經(jīng)IPO了。你看，他們來(lái)了！
.微生物組診療領(lǐng)域的豪華IPO已然開(kāi)啟了
成立于2010年的Seres Therapeutics，主要治療微生物生態(tài)失衡引起的疾病。2012年Seres從Flagship VentureLabs畢業(yè)，先后獲得4輪融資，累計超過(guò)1.3億美元。
Seres目前處于臨床II期的微生物混合藥物SER-109，主要用于治療艱難梭菌感染（Clostridium Difficile Infection，CDI）引起的腸道疾病。CDI被美國疾控中心列在最具威脅的耐藥菌前三，美國每年有8.5~11萬(wàn)人受該病的困擾，其中有2.9萬(wàn)人因患CDI喪命，在所有醫院引起的感染中，CDI導致的死亡人數最多。
今年6月12日，SER-109獲得FDA“突破性治療”稱(chēng)號。Seres迅速于同月25日宣布IPO，共籌得1.34億美元。8月21日，SER-109又被FDA評定為治療成人CDI的“孤兒藥”。
Seres認為CDI的發(fā)生主要是因為腸道菌群失衡，如果腸道菌群保持平衡，我們的身體完全有能力抵抗Clostridium Difficile的侵染。因此，SER-109要做的就是幫助人體重新建立平衡的微生物生態(tài)。
在SER-109出現之前，FDA批準用于治療CDI的藥物只有抗生素。然而，抗生素的使用是有一定風(fēng)險的，它不僅會(huì )進(jìn)一步導致腸道微生物的失衡，還有可能加重CDI的抗藥性。SER-109是目前第一種被FDA肯定的微生物藥物。SER-109的臨床I期數據顯示，臨床治愈率高達97%，臨床II期數據將于2016年出爐。
實(shí)際上人體的微生物生態(tài)跟大自然的生態(tài)是類(lèi)似的。在自然界，任何一個(gè)物種的消長(cháng)都會(huì )打破原始生態(tài)的平衡，甚至對原來(lái)的生態(tài)帶來(lái)滅頂之災。自然界的生物之間都是環(huán)環(huán)相扣，互相制約，共同締造了生態(tài)的平衡。在人體內，各種微生物之間的關(guān)系也一樣，環(huán)環(huán)相扣，互相制約，任何一種微生物的消長(cháng)都可能會(huì )引起人體的疾病。SER-109正是利用這一原理，將外源微生物引入人體，重建人體微生物生態(tài)的平衡。
當然，除了SER-109之外，Seres還有另外幾款藥物在研發(fā)中。其中有一款藥物用于治療2型糖尿病等代謝類(lèi)疾病。
.微生物也要插足癌癥治療了
相較于Seres主攻微生物生態(tài)失衡導致的感染和代謝類(lèi)疾病，今年11月畢業(yè)于Flagship VentureLabs的Evelo Therapeutics則顯得更有野心，因為他們要用微生物治療癌癥。
說(shuō)起微生物治療，你也許并不陌生，前不久FDA不就批準了首個(gè)溶瘤病毒藥物么。還有1976年美國首次報道的，用卡介苗（活的無(wú)毒牛型結核桿菌，最開(kāi)始用于預防肺結核）經(jīng)膀胱灌注，對膀胱癌有良好療效，目前這一方法也用了幾十年了。更早的還有十九世紀末期，William Coley醫生用化膿性鏈球菌輔助治療癌癥，盡管效果不穩定，但還是讓人們看到了微生物的治療潛力。但是隨著(zhù)后來(lái)放化療的興起，這種方法也就被擱置了。
今天，Evelo使用的方法既不是溶瘤病毒，也不是改造后的單一細菌，而是用跟它“師兄”Seres類(lèi)似的未經(jīng)改造的混合微生物。
隨著(zhù)近幾年測序技術(shù)的高速發(fā)展，大部分公司在研發(fā)抗癌藥物時(shí)，都專(zhuān)注于單個(gè)基因的靶向藥物，越來(lái)越忽視系統的看待人體的生物學(xué)變化。（誒，越來(lái)越像老中醫了）
其實(shí)，現在我們都知道癌組織中的基因變異是非常多的。就在本月初，中科院北京基因組所在PNAS上發(fā)表的深度腫瘤基因組測序研究成果已經(jīng)表明：在一個(gè)直徑約3.5厘米的腫瘤中就攜帶了上億個(gè)基因編碼區的突變，幾千倍于以往的估算值，海量的遺傳變異“淹沒(méi)了”腫瘤治療之效。
這就意味著(zhù)你面對的是一個(gè)十分復雜的系統啊，針對某一個(gè)靶點(diǎn)設計的藥物，極有可能掛一漏萬(wàn)。所以我們心中似乎就有一個(gè)大大的疑問(wèn)了，“現在針對于單基因位點(diǎn)的靶向藥物真的精準嗎？”實(shí)際上，在面對特定的基因變異時(shí)，靶向藥物的作用也是有限的，并不能徹底根除癌癥。
Evelo要做的就是把一個(gè)微生物群體輸送到患者體內，這種做法會(huì )帶來(lái)許多變化，于是限制就少了很多。但是如此一來(lái)，Evelo就不得不面對一個(gè)現實(shí)，他們有可能一時(shí)半會(huì )兒搞不清楚這要為什么有效，或者為什么無(wú)效。此時(shí)此刻突然想起了之前看過(guò)KK寫(xiě)的《失控》，那些試圖恢復生態(tài)的科學(xué)家都面臨一個(gè)艱難的問(wèn)題：一種生物的進(jìn)入時(shí)間，或者一系列生物的進(jìn)入順序，都會(huì )對環(huán)境產(chǎn)生較大的影響。盡管過(guò)程很艱難，但是研究人員的堅持，還是在一定程度上使得已被破壞的生態(tài)系統得以恢復。
11月初，Evelo與芝加哥大學(xué)聯(lián)合在《Science》上撰文稱(chēng)：某些腸道的微生物混合物會(huì )大大提高免疫檢查點(diǎn)治療的療效。在小鼠的實(shí)驗中，采用這種聯(lián)合治療的方法，小鼠的腫瘤幾乎被根除。我估計應該是這個(gè)好消息給了Flagship Venture勇氣，一咬牙出資3500萬(wàn)美元，成立了Evelo Therapeutics。
Evelo的研究人員認為，微生物在腫瘤的治療中起作用有兩個(gè)原因，一是微生物可以直接殺死腫瘤細胞；二是特定的微生物可以擾亂腫瘤的微環(huán)境，給免疫細胞攻擊腫瘤細胞掃除了障礙。尤其是第二點(diǎn)，給了腫瘤免疫治療公司很大的想象空間�？梢韵胂�，在不久的將來(lái)，各大免疫治療的公司都會(huì )向Evelo伸出橄欖枝。
Evelo目前正在進(jìn)行藥物的臨床前實(shí)驗，但是他們拒絕透露具體的臨床時(shí)間。
.便便也可以放“銀行”存起來(lái)了
你有沒(méi)有想過(guò)，雖然這些微生物治療都有一定的研究基礎了，但是最多都是在臨床階段啊，我們什么時(shí)候才能受益呢？
其實(shí)有很多人已經(jīng)受益了，因為FDA已經(jīng)批準OpenBiome的Clostridium Difficile感染（CDI）FMT治療了。
你問(wèn)我什么是FMT治療？說(shuō)出來(lái)嚇死你。糞便移植治療（fecal microbiota transplantation，FMT）！如果惡心到你了，請你先別忙著(zhù)吐，因為FMT（我就不再提那個(gè)詞了，你記住是FMT就行）已經(jīng)救了幾百人的命了。據報道，去年在浙大醫學(xué)院附屬兒童醫院有個(gè)小朋友腸道出血，在各種手段都無(wú)效的情況下，FMT大顯神威，把他治好了。具體過(guò)程我就不描述了，但肯定沒(méi)你想的那么惡心啦！
據OpenBiome官網(wǎng)介紹，它是家非盈利的“糞便銀行”。這個(gè)“銀行”（本來(lái)打算叫“糞行”的，可感覺(jué)有點(diǎn)兒不尊重人家）主要做兩件事：FMT和人體微生物的研究。
FMT我就不過(guò)多的介紹了，原理上跟Seres差不多，都是利用混合微生物重建腸道菌群平衡（微生物之間是互相制衡的），只不過(guò)一個(gè)是移植，一個(gè)是口服或者注射。OpenBiome和Seres一直以來(lái)都在說(shuō)對方的風(fēng)涼話(huà)，競爭都是這樣嗎？
我簡(jiǎn)單介紹下糞便的捐獻。起初我以為捐獻糞便應該時(shí)間很簡(jiǎn)單的事情，只要你健康就完了，比獻血應該簡(jiǎn)單多了�？墒荗penBiome告訴我們，捐獻糞便，肯真是件挺困難的事兒，按照OpenBiome的要求，我估計很多健康人都不達標。
數十種微生物的檢測指標就不說(shuō)了，有意思的是還要調查你之前什么時(shí)間都去過(guò)哪里。比如一九九幾年的時(shí)候，你是不是去過(guò)歐洲��？因為歐洲那個(gè)時(shí)候爆發(fā)過(guò)瘋牛病，怕你的便便里還潛伏有病原物。其他疫情都是一樣的。
整個(gè)捐獻過(guò)程長(cháng)達60天。要經(jīng)過(guò)5輪的便便、臨床、血液檢查，最終才能確認捐獻者的便便是不是合格。
實(shí)際上，除了上述三家又代表性的機構和公司外，至少還有十余家機構在從事微生物治療的研究，它們基本都是剛剛起步。從上面的介紹也可以看出，目前研究和臨床主要集中在微生物失衡導致的感染類(lèi)疾�。–DI），對于微生物與復雜疾�。ㄌ悄虿�、精神性疾病、癌癥）之間的關(guān)系，一時(shí)半會(huì )兒真的很難說(shuō)清楚，而且也基本沒(méi)有確切的人體證據證明二者之間的關(guān)系確定（因果關(guān)系）。
今年哥德堡大學(xué)的Wu Hao等在Trends in Endocrinology & Metabolism全面的綜述了微生物與人類(lèi)健康的關(guān)系。在文末，他們對微生物的研究提出了下面幾個(gè)問(wèn)題。什么樣的菌群才是健康的菌群？微生物菌群在免疫和代謝平衡中的作用是什么？面對一個(gè)異常的微生物群，我們該如何糾正，以預防或者治療疾��？腸道微生物群與疾病之間如何聯(lián)系起來(lái)的？這些問(wèn)題環(huán)環(huán)相扣，需要更加深入的研究。隨著(zhù)計算機技術(shù)和測序技術(shù)的進(jìn)步，我相信這些問(wèn)題的答案會(huì )逐漸呈現在我們面前。
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