作為10月20日—23日召開(kāi)的北京生物技術(shù)和新醫藥產(chǎn)業(yè)促進(jìn)中心承辦的“第十九屆北京國際生物醫藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展論壇”的一個(gè)分會(huì )場(chǎng)，“第一屆信息菌素類(lèi)藥物研究與應用研討會(huì )”吸引了來(lái)自世界各地研究如何應對抗生素耐藥難題的頂尖科學(xué)家、產(chǎn)業(yè)家的積極參與。
編者按 2014年7月13日，為了應對日益嚴重的細菌耐藥問(wèn)題，在美國緬因州召開(kāi)了第15屆戈登專(zhuān)題研討會(huì )(GRC, Drug Resistance)。會(huì )上，來(lái)自四川大學(xué)的丘小慶教授因其在發(fā)明新型抗生素——信息菌素方面的卓越成果，獲得了抗生素耐藥研究領(lǐng)域的世界頂級科學(xué)家們的關(guān)注。會(huì )議主席Dr. Blower認為丘小慶教授的研究“不可思議”； 會(huì )議發(fā)起人之一，長(cháng)期從事并一直大力推動(dòng)細菌素理論和應用研究的Dr. Riley 認為，丘小慶教授“信息菌素”的研究成果將引領(lǐng)世界制藥業(yè)的一次新的浪潮。
出席本次戈登會(huì )議，研究耐藥問(wèn)
題的70余位世界頂級科學(xué)家們共同認為，人類(lèi)在醫學(xué)和農業(yè)領(lǐng)域大量使用抗生素70余年后，被抗生素攻擊的細菌、真菌、病毒、寄生蟲(chóng)等逐步產(chǎn)生了日趨嚴重的耐藥問(wèn)題， 抗耐藥微生物正在成為傳統抗生素產(chǎn)業(yè)的死敵。如果傳統抗生素因為微生物耐藥而失去效用，這將嚴重威脅到未來(lái)人類(lèi)的健康命運。如何破解這一困境是全球科學(xué)家的研發(fā)重點(diǎn)，也將決定著(zhù)未來(lái)醫藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重點(diǎn)和方向。然而，自上世紀60年代以來(lái)人類(lèi)一直在尋找和開(kāi)發(fā)新型抗生素，可惜卻鮮有成效。
誰(shuí)將來(lái)執未來(lái)抗生素產(chǎn)業(yè)的“牛耳”？誰(shuí)將打破抗耐藥菌藥物開(kāi)發(fā)所面臨的重重障礙？丘小慶教授和他所創(chuàng )造的信息菌素，作為一種新型抗生素，正在為我們揭開(kāi)這一“普羅米修斯之火”的神秘面紗。
抗菌素面臨窮途末路
眾所周知，在1928年亞歷山大·弗萊明發(fā)現青霉菌的基礎上，霍華德·弗洛萊等于上個(gè)世紀40年代成功合成青霉素，人類(lèi)開(kāi)始大規模篩選和使用抗生素已近70年，對抗生素敏感的菌株基本已被抗生素消除，剩下的幾乎全是對抗生素耐藥的菌株，即所謂的“超級細菌”或稱(chēng)為“耐抗生素細菌”�！俺壖毦币呀�(jīng)成為嚴重威脅人類(lèi)生命安全的殺手。
“現有的抗生素自問(wèn)世70余年來(lái)拯救了無(wú)數生命，有效地延長(cháng)了人類(lèi)的平均壽命。然而，由于抗生素多是真菌和放線(xiàn)菌的次生代謝產(chǎn)物，殺菌方式多系抑制或阻斷細菌的某種生化代謝途徑中的一步，細菌很容易經(jīng)過(guò)基因突變的方式來(lái)改變被抗生素阻斷的代謝步驟，從而使抗生素失效，甚至干脆用酶將抗生素失活�！鼻鹦c教授告訴科技日報記者，“我們最迫在眉睫的任務(wù)，就是趕快尋找抗菌機制和作用與現用抗生素完全不同的新型抗生物質(zhì)�！�
目前，新藥研發(fā)的速度遠遠慢于細菌耐藥產(chǎn)生的速度，該以什么樣的新思路完成對弗洛萊技術(shù)路線(xiàn)的創(chuàng )新，是醫藥研究領(lǐng)域及產(chǎn)業(yè)最糾結的課題。而具有臨床經(jīng)驗的丘小慶教授做事嚴謹、思維縝密，喜歡在醫學(xué)基礎研究和臨床應用之間尋找一條最佳的解決路徑。
丘小慶，1982年北京協(xié)和醫科大學(xué)內科碩士，在協(xié)和醫院神經(jīng)科工作5年，1989年赴美深造，重點(diǎn)從事分子生物學(xué)、膜生物學(xué)及跨膜蛋白結構與功能研究，現任四川大學(xué)教授，信息菌素靶向藥物北京工程研究中心首席科學(xué)家。
1991年，在美國Albert Einstein醫學(xué)院生理及生物物理系讀博士后的丘小慶敏銳的意識到，在細菌的細胞膜上直接形成離子通道而致細菌死亡是最有前途的抗菌素開(kāi)發(fā)方向之一。
1978年Finkelstein等發(fā)現E1族大腸菌素可以在靶細菌的胞膜上形成致死性的離子通道，這是與現用抗生素完全不同的一種物理殺菌機制。丘小慶教授介紹說(shuō)，“在1991—1996年期間，我就在Finkelstein實(shí)驗室做研究，一直在思考如何把這個(gè)物理殺菌機制變成一種可以在臨床上使用的殺菌手段�！�
1991—1996年，丘小慶教授和Finkelstein等通過(guò)研究，揭示出大腸菌素Ia在人工脂質(zhì)雙分子膜上形成的離子通道開(kāi)放和關(guān)閉時(shí)的跨膜立體結構，為在分子水平上設計和制備新型的抗菌素奠定了理論基礎。
之后20余年，經(jīng)過(guò)不懈努力，丘小慶教授成功改變了大腸菌素的固有靶向性， 設計出了一系列可對抗革蘭氏陽(yáng)性和陰性耐藥菌的新型抗生物質(zhì)——信息菌素，其研究成果分別發(fā)表在2003、2007《自然·生物技術(shù)》雜志，并在2012年12月和2013年1月分別被《自然·生物技術(shù)》《自然·藥物發(fā)現評論》以“來(lái)自于自然工具箱的下一代工程化抗生素”為標題加以報道。
從事抗瘧疾研究的華盛頓大學(xué)化學(xué)系主任，下一屆“藥物耐受”戈登研討會(huì )議主席Dr. Pathod 對此評價(jià)說(shuō)，丘小慶教授的想象將把抗生素世界引領(lǐng)到一個(gè)人類(lèi)從未進(jìn)入過(guò)的領(lǐng)域。
信息菌素開(kāi)啟抗生素藥物全新旅程
信息菌素，就是丘小慶教授改造大腸菌素而設計和構建的一種新型抗生素。遵循現代工業(yè)的“模塊化生產(chǎn)”原則，丘小慶教授的設計理論可以通過(guò)“模塊拼裝”的方式來(lái)構建藥物：將大腸菌素 Ia與人工設計的具有靶向識別的抗體模擬物拼裝在一起，構建出一類(lèi)新藥先導物。
“大家都知道新型藥物的一個(gè)重要功能，是必須具有靶向性”，丘小慶教授認為，自然界就是一個(gè)現成的靶向識別成品庫——免疫系統產(chǎn)生的抗體。各類(lèi)抗體的基本結構一致，但識別抗原的可變區域卻不一樣，這個(gè)不一樣使得每個(gè)抗體的靶向性不一樣。他笑著(zhù)說(shuō)，“我只打算利用抗體多 變的靶向性，而抗體其它的功能我卻不需要�！�
“大腸菌素能否開(kāi)發(fā)成一種新型抗生素，最關(guān)鍵的就是要設法拓展大腸菌素的抗菌譜。也就是說(shuō)，給野生型大腸菌素連接一個(gè)新的識別物，讓它帶著(zhù)大腸菌素去識別和攻擊病原菌�！鼻鹦c教授說(shuō)。
研究證明，這一新型抗生素的全新殺菌機制，與現用抗生素靠抑制或阻斷細菌生化代謝途徑中的某一步中間反應，達到抑菌或殺菌的生化過(guò)程完全不同，這種殺菌機制是一個(gè)物理過(guò)程，在細菌的細胞膜上形成一個(gè)致死性離子通道，讓細菌內容物泄露、能量耗竭、從而造成細菌死亡。凡是具有脂質(zhì)雙分子生物膜的微生物都逃避不了這種殺傷。
丘小慶教授對自己的研究成果具有的使用價(jià)值充滿(mǎn)自信，他說(shuō)，“到目前為止，我們已經(jīng)完成了治療奶牛乳房炎藥物的所有臨床實(shí)驗，正在準備材料申報一類(lèi)新獸藥證書(shū)，已經(jīng)完成了針對防治藍藻水華的室內和野外試驗，該產(chǎn)品可以立即產(chǎn)業(yè)化；已經(jīng)完成了針對多種耐藥菌以及多重耐藥結核桿菌、耐藥真菌的體內外試驗，實(shí)驗結果證實(shí)信息菌素對這些‘超級細菌和真菌’的殺傷效力超過(guò)傳統抗生素3至4個(gè)數量級”。
“而最為重要的成果是構建出了一個(gè)耗時(shí)僅僅為1—6個(gè)月，全世界目前最快的藥物設計—構建平臺�！鼻鹦c教授強調。
在新型抗生素研究領(lǐng)域具有相當知名度的Dr. Riley 以及戈登會(huì )議的科學(xué)家們對丘小慶教授的研究非常欣賞，認為這項研究可謂是諾貝爾獎級的研究，原因
有四。其一，信息菌素解決了傳統抗生素無(wú)法破解的細菌耐藥、腸道、環(huán)境菌群失調和毒副作用等問(wèn)題；其二，提出和證明了信息菌素具有重大生理學(xué)和免疫學(xué)價(jià)值——無(wú)免疫原性；其三，建立全新的從“對癥給藥”到“對源給藥”的個(gè)性化治療藥物開(kāi)發(fā)和臨床治療模式；其四，信息菌素的設計理念和制備方式可以成就新的靶向生物醫藥產(chǎn)業(yè)。
2010年3月，德國Springer出版社出版的《抗體工程標準工作手冊》中特邀作為北京亦科信息菌素研究院有限公司技術(shù)總監的丘小慶教授撰寫(xiě)了“CDR-FR多肽模擬物”的章節，系統地公布了“丘氏”抗體模擬物設計思想和工作步驟。
醫藥產(chǎn)業(yè)變革在即
信息菌素平臺的建立，在理論、靶向性、藥效、成藥性、工藝等方面取得了前所未有的突破。一直支持丘小慶教授完成這一科研成果產(chǎn)業(yè)化的北京科潤維德生物技術(shù)有限公司董事長(cháng)、信息菌素靶向藥物北京工程研究中心主任李榮旗告訴科技日報記者，信息菌素類(lèi)藥的研發(fā)可以利用模塊方式進(jìn)行設計和構建，大大縮短了新藥篩選的時(shí)間，目前通常篩選一個(gè)新藥的時(shí)間為5年，而信息菌素為1—6個(gè)月，兩者相比至少效率提高了10—60倍，意味著(zhù)篩選成本降低10—60倍，簡(jiǎn)單計算可以從5—10億美元下降到100—1000萬(wàn)美元左右，這是目前全球獨一無(wú)二的快速靶向藥物設計、構建平臺。
信息菌素具有殺菌的高效性和安
全性，特別是對耐藥菌效果更突出。藥效研究證明，信息菌素的抗菌效力比現用抗生素的抗菌效力高出幾百倍到數萬(wàn)倍。更為突出的特點(diǎn)是經(jīng)過(guò)長(cháng)期觀(guān)察和嚴謹的科學(xué)實(shí)驗證明該類(lèi)藥物無(wú)免疫原性。具有良好的生物安全、環(huán)境安全和食品安全性，產(chǎn)品生產(chǎn)成本相對低廉。
信息菌素產(chǎn)品可在人用醫藥、獸用醫藥、生物農藥和環(huán)境凈化工程四個(gè)大領(lǐng)域應用。目前，已經(jīng)構建出23種信息菌素備選藥物，可以分別攻擊細菌（包括結核桿菌）、真菌、包膜病毒（如艾滋病毒、埃博拉病毒）、腫瘤等靶向目標。
目前，丘小慶教授以及團隊承擔的國家重大新藥創(chuàng )制專(zhuān)項、863以及北京市重大課題8項都在進(jìn)行中，其中，863項目“治療奶牛乳房炎的一類(lèi)新獸藥”已經(jīng)完成所有試驗，正在整理材料準備上報農業(yè)部審批；國家重大專(zhuān)項對抗人結核病信息菌素藥物及對抗細菌感染的廣譜信息菌素藥物；北京市應急藥物治療埃博拉病毒藥物和寵物藥，已經(jīng)分別處于即將完成臨床前研究到申請臨床批文階段。治理藍藻水華污染的信息菌素凈化劑已經(jīng)進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化階段。
數據顯示，信息菌素藥物研究已經(jīng)獲得52項授權發(fā)明專(zhuān)利，其中中國專(zhuān)利14項、美國專(zhuān)利11項、其他國家專(zhuān)利27項。還有120余項發(fā)明專(zhuān)利正在80余個(gè)國家和地區進(jìn)行實(shí)質(zhì)性審查。
已經(jīng)構建出23種備選的信息菌素物，可分別用于生物醫藥、化妝品；生物獸藥和寵物藥；生物農藥和環(huán)境工程四大產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域并已經(jīng)開(kāi)發(fā)出可以分別攻擊細菌、真菌、包膜病毒、腫瘤等多種信息菌素。
2015年4月20日，北京市知識產(chǎn)權局為丘小慶教授的發(fā)明建立的全國首個(gè)新型抗生素專(zhuān)利池正式成立并運行。2015年5月，北京經(jīng)濟技術(shù)開(kāi)發(fā)區專(zhuān)門(mén)為此成立了北京亦科信息菌素研究院有限公司，主要圍繞著(zhù)丘小慶教授自主發(fā)明、世界首創(chuàng )的新一代高效、靶向抗生素——信息菌素藥物的深度研究和開(kāi)發(fā)。
李榮旗強調，信息菌素類(lèi)藥物發(fā)明具有“無(wú)限性”、專(zhuān)利產(chǎn)生的“快速性”以及唯一性，將為生物醫藥產(chǎn)業(yè)帶來(lái)新的發(fā)展機遇和空間。目前，他們已建立了千升發(fā)酵罐生產(chǎn)線(xiàn)的生產(chǎn)工藝和標準。
“希望信息菌素能夠造福于人類(lèi)”
在北京海淀區蘇家坨鎮的一塊綠色生態(tài)園里，丘小慶教授的實(shí)驗室就深埋在數百畝野雞和野兔出沒(méi)的綠樹(shù)叢中。從上個(gè)世紀90年代開(kāi)始基礎研究到今天信息菌素技術(shù)、產(chǎn)品即將破繭而出，丘小慶教授對于實(shí)驗結果和臨床對照依然非常關(guān)注，并始終以忘我的精神狀態(tài)投入技術(shù)研發(fā)中。
“這里具有從事科研的最佳環(huán)境，清新、寧靜的自然氣息讓人能夠心無(wú)旁騖地思考和工作”，丘小慶教授坦言。正如老子所言“大道無(wú)痕”，他的研究發(fā)現也是取之于自然，用之于自然。以自然界經(jīng)過(guò)億年生存競爭培育而成的細菌素和抗體為原型，遵循現代工業(yè)的“模塊化組裝”理念，拼裝出具有不同靶向性的各類(lèi)信息菌素，將成就一代與過(guò)去理念、結構、功能完全不同的抗生素藥物。
“科學(xué)研究之路從來(lái)就充滿(mǎn)冒險和荊棘，寂寞、孤獨甚至遭人質(zhì)疑和嘲諷，但與親身經(jīng)歷自己的理論和設想被自然所證實(shí)的那份快樂(lè )相比，都是微不足道的。從理論到實(shí)踐再到產(chǎn)業(yè)化，創(chuàng )新和發(fā)展還有許多事情要做，希望信息菌素能夠在不遠的將來(lái)造福于人類(lèi)，我對此充滿(mǎn)信心�！鼻鹦c如是說(shuō)。
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