藥典變更本身是一種非常常見(jiàn)的現象，例如美國藥典每年都有一次主變更和三次增補變更，除此之外還有臨時(shí)生效的IRA，所以如果你有出口美國的產(chǎn)品的話(huà)就要持續關(guān)注USP的變化；相對而言，即使在變更最頻繁的2010-2015年段，也只有一個(gè)正式和三個(gè)增補版本，再就只有藥典委個(gè)別品種的標準統一工作，但這個(gè)統一只涉及到品種不涉及到附錄和凡例，所以與IRA相比無(wú)論是廣度還是深度都要差一個(gè)層次。
那為什么每次中國藥典升級，對于我們很多企業(yè)來(lái)說(shuō)都是如臨大敵、草木皆兵，其根本原因是我們過(guò)往的產(chǎn)品質(zhì)量研究不夠充分、質(zhì)量標準過(guò)于寬松、檢驗方法/儀器未跟上國際腳步，而在藥典升級過(guò)程中，很多品種、附錄的要求都有一定提高，這都將造成一些企業(yè)的產(chǎn)品不能達標，或者需要采購新的儀器；而對于USP的藥典升級，則通常沒(méi)有那么大影響（個(gè)別影響大的類(lèi)似金屬雜質(zhì)一章的生效時(shí)間也是一推再推），這是因為對于FDA而言，真正能夠起到法律效力的還是注冊標準，而注冊標準的要求一般遠遠高于藥典標準，除非是一些非常老的品種，所以對企業(yè)面言，藥典升級可能更關(guān)注的是是否有檢驗方法的變化，其變化是否對企業(yè)適用。
那么我們應該怎么去面對中國藥典的升級，如果應付這種“大敵”和“草木”呢？從本質(zhì)上來(lái)說(shuō)，不外就是一種工具——變更控制。
1 變更控制
藥典升級對于我們企業(yè)來(lái)說(shuō)，就是一個(gè)大的變更，千萬(wàn)不要以為藥典變更就是標準和檢驗方法的變更，它可能涉及到生產(chǎn)質(zhì)量管理系統的方方面面，甚至牽涉到經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理，所以生產(chǎn)企業(yè)在幫變更控制時(shí)這些都要有所考慮。
那么我們有必要一上來(lái)就提出一個(gè)變更控制嗎？其實(shí)也遠沒(méi)有必要那么小題大做，要知道藥典升級可能并不一定涉及到你的體系和產(chǎn)品，重要的是你先要知道藥典都變了哪些，然后再對相應的變化可能帶來(lái)的影響做個(gè)初步評估，有的可能僅僅需要文件變更即可完成控制，而且即使涉及到重大變更，也可以分門(mén)別類(lèi)的加以變更和控制。
下面我將從幾種不同的變化來(lái)探討如何應對藥典升級，進(jìn)而對其進(jìn)行有效控制。
2 凡例和附錄的變更
2.1 凡例變更
凡例是一般通用性原則，涵蓋范圍包括附錄和正文部分，一般不會(huì )發(fā)生原則性的變更，如果有原則性變更，涉及范圍可能會(huì )非常大，有時(shí)甚至可以認為是顛覆性的，但企業(yè)內部操作起來(lái)可以參考附錄變更。
2.2 附錄變更
附錄，當然以后會(huì )叫做通則，是對劑型、檢驗方法、儀器設備、檢驗試劑耗材等方面的通用要求，所以其影響可能是一類(lèi)檢驗或檢驗項目。由于后面我將把檢驗方法這一部分單獨列出，所以這里就不再贅述。
2.2.1 儀器設備變更
對于儀器設備的變更，往往是引入了新的儀器設備，就是你就要關(guān)注該設備是否涉及于你產(chǎn)品和物料，如果涉及到，那么你的變更可以從檢驗方法發(fā)起，你的行動(dòng)計劃除檢驗方法以外，還要涉及到URS、選型、采購、3Q或4Q（包括方案、實(shí)施和報告）、使用/維護文件等內容，還要更新VMP和實(shí)驗室儀器設備清單，強檢儀器還會(huì )涉及到檢定。
2.2.2 試劑試液滴定液變更
試劑試液滴定液也是需要重點(diǎn)關(guān)注的內容。
l 試劑變更可能會(huì )涉及到各檢驗方法中溶液的配制，進(jìn)而可能對檢驗結果產(chǎn)生影響，當然這種情況比較少見(jiàn)，多數只是新增。對于新增我們不需要過(guò)多關(guān)注，但對于原品種變更，我們要考慮試液和正文下的溶液是否相關(guān)，如有相關(guān)，多數情況我們只需要修改相應文件即可，再在采購計劃中增加相關(guān)試劑。
l 對于試液變化，我們需要考慮變化是否會(huì )影響檢驗的靈敏度，如有影響應考慮對靈敏度進(jìn)行確認。
l 而對于滴定液的變更，主要有兩種（2010版碘滴定液是個(gè)例外）：一是改變了配制方法，二是改變了標定方法。對于前一種情況，你需要考慮變化是否對你產(chǎn)品/物料檢驗產(chǎn)生影響，必要時(shí)要做不同配制方法滴定液測定結果的對比檢驗；對于后一種情況，你需要考慮對不同標定進(jìn)行比較。
2.2.3 制劑通則變更
2.2.3.1 制劑名稱(chēng)的變更
這種情況雖然少見(jiàn)，但由于歷史原因，造成注冊名稱(chēng)千奇百怪也是有的，有的體現在劑型名稱(chēng)的變更，有的體現在復方制劑主成分寫(xiě)法的變更，但不管怎樣，這種變更對企業(yè)帶來(lái)的影響還是較大的。
遇到這種情況，首先要確認變更的產(chǎn)品是自己的產(chǎn)品，這種名稱(chēng)甚至可能不同規格的名稱(chēng)可能也會(huì )有差異，要知道名稱(chēng)的變更對市場(chǎng)的影響可能是災難性的，所以一定要確認好，在法規不覆蓋的情況下，能不變更必要時(shí)要發(fā)動(dòng)社會(huì )關(guān)系來(lái)維持名稱(chēng)不變。
對于此類(lèi)變更，要做以下內容：
l 重新設計包裝標簽，包括內包裝（例如鋁箔）、小中盒、大箱和說(shuō)明書(shū)。建議新版的包裝材料的物料代碼使用新的，當然也可以采用不同版本來(lái)控制。
l 及時(shí)到省局備案，要說(shuō)明清楚“我媽是我媽”，務(wù)必要取得省局變更性說(shuō)明。
l 起草、審核、批準新的工藝規格、崗位SOP、質(zhì)量標準、檢驗SOP等文件，建議不要使用原文件升級，這樣的好處是兩個(gè)文件可以并行存在，直到新名稱(chēng)的產(chǎn)品生產(chǎn)后，原文件可以注銷(xiāo)。
l 計劃好從哪一批開(kāi)始按新的名稱(chēng)進(jìn)行生產(chǎn)。
l 起草“客戶(hù)告知書(shū)”，內容務(wù)必要包括從哪一批開(kāi)始或從哪一天開(kāi)始使用新的名稱(chēng)。
l 新名稱(chēng)產(chǎn)品生產(chǎn)后，將省局批件復印件、包裝標簽樣稿復印件、COA樣稿和“客戶(hù)告知書(shū)”加蓋質(zhì)量部門(mén)或公司公章后，郵寄給所有客戶(hù)。
l 為避免客戶(hù)沒(méi)有及時(shí)收到相關(guān)信息，在一段時(shí)間內或某些客戶(hù)頭幾次發(fā)貨時(shí)（不好控制），隨貨同行發(fā)送上述證明。
2.2.3.2 檢驗項目的變更
這種變更主要有兩種，一是增加新的檢驗項目，二是相關(guān)檢驗項目的方法或標準，請參見(jiàn)檢驗方法/質(zhì)量標準變更。
3 物料名稱(chēng)變更
物料名稱(chēng)變更一般是指輔料名稱(chēng)的變更，主要有兩種情況：輔料分級和輔料分類(lèi)。輔料分級是指輔料由于平均分子量、黏度、取代度、聚合度、粒度等不同，而細化成不同型號，例如纖維素衍生物類(lèi)；而輔料分類(lèi)是指根據輔料的來(lái)源不同而將輔料分成不同輔料，例如淀粉細分為不同來(lái)源的。
這些變化本身是藥典的一種進(jìn)步，畢竟不同種類(lèi)和來(lái)源的輔料其功能和效果會(huì )有較大差異，其混淆使用可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成非常大的影響，因此確認你使用的是哪種類(lèi)別或來(lái)源的輔料是非常重要的，你需要調取你的申報資料和過(guò)往使用的情況，與供應商共同確認你的輔料到底是哪種。
確認輔料后，你需要要做以下內容：
l 制訂相應新型號輔料的質(zhì)量標準和檢驗SOP等文件。
l 必要時(shí)修訂小盒和說(shuō)明書(shū)（注射劑和OTC產(chǎn)品是要有處方的），并報備案。
l 修訂工藝規程和操作SOP。
l 計劃好從哪一批開(kāi)始按新的名稱(chēng)進(jìn)行生產(chǎn)。
l 起草“客戶(hù)告知書(shū)”，內容務(wù)必要包括從哪一批開(kāi)始或從哪一天開(kāi)始使用新的包裝標簽。
l 新名稱(chēng)產(chǎn)品生產(chǎn)后，將包裝說(shuō)明書(shū)樣稿復印件和“客戶(hù)告知書(shū)”加蓋質(zhì)量部門(mén)或公司公章后，郵寄給所有客戶(hù)。
l 為避免客戶(hù)沒(méi)有及時(shí)收到相關(guān)信息，在一段時(shí)間內或某些客戶(hù)頭幾次發(fā)貨時(shí)（不好控制），隨貨同行發(fā)送上述證明。
4 質(zhì)量標準的變更
這里講的質(zhì)量標準變更僅僅是指限度發(fā)生了變化，如果檢驗方法同時(shí)也發(fā)生了變更，按檢驗方法變更處理。
除非是藥典原內容放寬，否則新藥典標準執行后相比你自己原來(lái)執行的標準變寬了，那么按照國家的要求，相關(guān)檢驗項目仍要執行你原來(lái)的標準。所以我們現在所要談的僅僅是標準變嚴的情況。
還是那句話(huà)，首先要做的不是變更，而是收集你的所有穩定性數據，如果你的數據不夠，你可以使用不同時(shí)間點(diǎn)的留樣（包括近效期和過(guò)效期的）進(jìn)行檢驗。（這時(shí)可能有人會(huì )話(huà)，沒(méi)有變更，我們沒(méi)有理由去檢呀。我只想說(shuō)一句話(huà)，難道你不能用考查方案來(lái)代替變更嗎？）
為什么不建議你先做變更，這是由于你穩定性數據的不同結果，可能對你的變更計劃產(chǎn)生很大的影響，最好不要在變更里加一大堆決策樹(shù)，當然你能控制住也不限制你。記住，質(zhì)量管理重要的是你要控制住，而不是你用哪種工具來(lái)控制住。如果你控制住了，什么工具是小問(wèn)題，如果控制不住，再好的工具也沒(méi)用。
4.1 產(chǎn)品符合質(zhì)量標準的規定
如果產(chǎn)品在有效期內仍能確保符合質(zhì)量標準的規定（不要說(shuō)邊緣數據喲），那么你需要做如下工作：
l 對于印有執行標準的印刷性包裝材料，應進(jìn)行升級。
l 對印刷性包裝材料的變更進(jìn)行備案。
l 升級質(zhì)量標準等涉及執行標準的文件，應明確哪些檢驗項目執行藥典標準，哪些檢驗項目執行注冊標準。
l 計劃好從哪一批開(kāi)始執行新的標準。
l 起草“客戶(hù)告知書(shū)”，內容務(wù)必要包括從哪一批開(kāi)始或從哪一天開(kāi)始執行新的標準。
l 新標準執行后，將包裝標簽樣稿復印件、COA樣稿和“客戶(hù)告知書(shū)”加蓋質(zhì)量部門(mén)或公司公章后，郵寄給所有客戶(hù)。
l 為避免客戶(hù)沒(méi)有及時(shí)收到相關(guān)信息，在一段時(shí)間內或某些客戶(hù)頭幾次發(fā)貨時(shí)（不好控制），隨貨同行發(fā)送上述證明。
4.2 產(chǎn)品不符合質(zhì)量標準的規定
已上市產(chǎn)品不符合新的標準總是很悲催的事情，但這種現實(shí)問(wèn)題也要有好的應對策略，不能坐以待斃。
首先我們要確認不符合項目是什么項目，是放行時(shí)即不符合還是有效期內不符合。
4.2.1 不影響產(chǎn)品內在質(zhì)量或不符合本公司相關(guān)產(chǎn)品的檢驗項目
應該說(shuō)藥典并不具有廣泛適用性的，尤其是中國藥典。所以有的檢驗項目和標準并不一定適用于你的產(chǎn)品。例如液體制劑的pH值，在安全性允許的范圍內，由于制劑工藝不同，你產(chǎn)品的pH值適用范圍可能與其他企業(yè)和藥典的要求并不一致，此時(shí)你就要及時(shí)按照國家局的要求進(jìn)行補充申請，要求該檢驗項目執行你自己的標準。由于眾所周知的工作效率，所以申請一定要及時(shí)。
補充申請材料中，一定要詳細清楚地說(shuō)明你不變更的原因，以及不對產(chǎn)品的安全、有效/等效產(chǎn)生影響，且其他項目均能符合中國藥典的要求。
一旦企業(yè)自己的標準獲批，你相關(guān)的包裝標簽中一定要清楚的標準相關(guān)項目執行的標準是企業(yè)自己的標準，否則上市后抽檢時(shí)可能會(huì )造成不必要的麻煩。
此種變更的行動(dòng)計劃除了上述要求外，其余部分可以參照4.1進(jìn)行。
4.2.2 放行時(shí)即不符合的檢驗項目
除了上述4.2.1中所述的檢驗項目外，放行時(shí)即不符合的檢驗項目主要由兩種原因造成：物料的原因和生產(chǎn)工藝的原因。
由于歷史原因，經(jīng)常會(huì )有例如物料的某個(gè)特定雜質(zhì)限度高于新版藥典制劑標準的情況，這就會(huì )造成使用老物料生產(chǎn)出的制劑產(chǎn)品不符合的情況。雖然一般的情況下，API的標準也會(huì )同時(shí)進(jìn)行變更，但企業(yè)需要注意的是，要求API供應商提前供應符合新版藥典要求的物料，必要時(shí)還要建立客戶(hù)標準。還有就是需要注意的是，供應商在提供更好的符合藥典要求的API時(shí)，可能會(huì )涉及生產(chǎn)工藝和重結晶工藝的變更，制劑企業(yè)一方面要考慮其變更備案合法性對企業(yè)的影響，另一方面還要考慮API工藝的變更對制劑是否產(chǎn)生影響，這一部分都要列入到你變更的行動(dòng)計劃中。
而對于由于生產(chǎn)工藝原因而引起的不符合，是比較麻煩的事情，因為正常來(lái)說(shuō)，產(chǎn)品的質(zhì)量變化主要包括生產(chǎn)和貯存兩個(gè)環(huán)節，而往往起主要作用的是貯存，畢竟生產(chǎn)環(huán)節時(shí)間相對很短，如果在生產(chǎn)環(huán)節時(shí)產(chǎn)品的指標都很難控制，那么即使能夠確保放行產(chǎn)品的質(zhì)量，也很難保證該項目在有效期內能夠符合要求。對于這種情況，我們需要把相關(guān)檢驗項目作為一個(gè)CQA（關(guān)鍵質(zhì)量屬性），并對生產(chǎn)工藝進(jìn)行深入的研究，確認影響該CQA的CMA（關(guān)鍵物料屬性）和CPP（關(guān)鍵工藝參數），爭取能夠通過(guò)CMA和CPP的更嚴格控制，使CQA能夠在放行和有效期內符合新標準的規定。當然CMA的嚴格控制在國內一般屬于企業(yè)內部標準/客戶(hù)標準，不需要進(jìn)行備案；而CPP要看是否在原注冊標準的范圍之內。當然還有一點(diǎn)需要注意的是，可能你的工藝調整/變更之后，可能其他檢驗項目又發(fā)生了變化，可能會(huì )影響到產(chǎn)品的有效性和質(zhì)量。
這種典型的工藝變更類(lèi)的行動(dòng)計劃比較成熟，這里就不再贅述。
4.2.3 有效期內不符合的檢驗項目
由于標準變嚴，可能有些產(chǎn)品在有效期內不再符合新的標準，對于這種情況，不要輕易考慮變更生產(chǎn)工藝，畢竟生產(chǎn)工藝只是決定產(chǎn)品穩定性的一部分，而這種工藝變更在注冊方面的風(fēng)險非常大，所以變更生產(chǎn)工藝一定不是第一選擇，唯一值得可行的變更是縮小工藝參數范圍。如果不變更生產(chǎn)工藝，我們需要怎么考慮呢？
實(shí)際上，產(chǎn)品的穩定性主要取決于幾個(gè)方面：水分、溫度、氧、光照和時(shí)間，其中光照由于產(chǎn)品的內外包裝有較好的保護作為，因此影響產(chǎn)品穩定性的主要因素就剩下了水分、溫度、氧和時(shí)間，我們應該首先從這幾個(gè)方面來(lái)解決。
對于任何一家企業(yè)來(lái)話(huà)，縮短有效期和降低貯存條件都不會(huì )是首選，所以可優(yōu)選的優(yōu)化條件是變更包裝，尤其是變更外包裝，因為變更內包裝可能效果更好，但需要更長(cháng)的注冊時(shí)間。這種情況一般適用于產(chǎn)品對水分和氧含量敏感的產(chǎn)品，例如原內包裝為PVC罩泡包裝的可以考慮增加一層鋁箔袋，以防止外界水分和氧氣通過(guò)PVC進(jìn)入到產(chǎn)品中，進(jìn)而影響產(chǎn)品的質(zhì)量。當然增加外包裝還有一個(gè)好處，就是在國內現有的注冊管理辦法中，并沒(méi)有要求增加這種有穩定性效果的外包裝材料需要進(jìn)行補充申請。
一旦增加穩定性外包裝材料不能解決問(wèn)題，那么短期比較現實(shí)的方案就只剩下縮短有效期或降低貯存條件了，而降低貯存條件需要新的穩定性數據，所以最現實(shí)的就是縮短有效期�？s短有效期在國家上市產(chǎn)品變更指導原則中有詳細闡述，這里也就不再說(shuō)了，需要強調的還是批準后要給客戶(hù)相應的批件和告知書(shū)。
5 檢驗方法變更
檢驗方法變更是中國藥典升級帶來(lái)的最大內容，也是其對企業(yè)帶來(lái)的最大挑戰，因為伴隨著(zhù)檢驗方法變更的同時(shí)往往也會(huì )帶來(lái)質(zhì)量標準的變更，即使看似相同的標準限度，但由于檢驗方法的不同可能會(huì )造成檢驗結果存在巨大差異，尤其是在雜質(zhì)檢驗方面。
先說(shuō)一下什么是方法變更。有人可能認為這個(gè)問(wèn)題很可笑，但現實(shí)是很多人把色譜條件一致就認為方法是一致的，比較常見(jiàn)就是有人認為把含量測定的“方法”直接應用于清潔驗證檢驗，就不需要做方法驗證，殊不知他所謂的一致僅僅是色譜條件是一樣的。通常，一個(gè)檢驗方法可以包括樣品制備和檢測兩大部分，這兩在部分有任何不同方法都是不同的，例如樣品/對照品溶液的標示濃度、制備方法、溶劑、檢測波長(cháng)等，當然有些微小的檢測參數的變化可以認為是耐受性的一部分，那么也就是說(shuō)超出耐受性的部分就是方法的變更。方法的變更要做方法確認，微調也要做耐受性確認。
5.1 理化/儀器檢驗方法確認
檢驗方法變更后，首先使人想到的就是要進(jìn)行方法確認。但并不是所有的檢驗方法都需要進(jìn)行方法確認的，可能有些人并不清楚哪些該做哪些不需要做。
下面我有三個(gè)原則來(lái)說(shuō)明哪些檢驗方法是需要或不需要做確認的：第一，檢驗方法確認首先是一種簡(jiǎn)單的驗證，那么就也就是說(shuō)，如果產(chǎn)品注冊時(shí)都不需要做方法驗證的檢驗項目一定是不需要做方法確認的；二是通用方法是不需要做方法確認的，什么是通用方法，通用方法就是這個(gè)方法適用于各種各樣的產(chǎn)品，也就是檢驗方法與產(chǎn)品性質(zhì)無(wú)關(guān)，例如干燥失重、氯化物、重金屬、熾灼殘渣等；三是有復雜的檢驗參數和樣品處理過(guò)程的方法需要做方法確認，例如色譜法、光譜法（一般不包括中紅外光譜）等。
那么方法確認是否要做回收率試驗呢？也是個(gè)簡(jiǎn)單的道理，具有復雜的樣品處理過(guò)程的或存在潛在的樣品不溶解可能性的檢驗方法需要做，例如制劑含量測定；而樣品幾乎不需進(jìn)行處理的，則不需要做方法確認，例如API含量測定。
5.2 微生物/無(wú)菌檢驗方法確認
2015版藥典的一個(gè)重大變更內容，就是微生物/無(wú)菌檢驗方法的變更，但對于正方而言，實(shí)際上更多的可能是僅僅變更的是培養基。那么對于僅僅是培養基發(fā)生變更的檢驗方法，是否需要做方法確認/驗證呢？
從2005版中國藥典引入微生物/無(wú)菌檢驗方法驗證起，就已經(jīng)明確了一個(gè)基本概念，由于樣品本身可能具有抑菌性，因此應進(jìn)行驗證，以確保樣品潛在的抑菌性不會(huì )對檢驗結果產(chǎn)生影響（實(shí)際上類(lèi)似于薄膜過(guò)濾法，其沖洗參數也可能會(huì )影響）。那么典型的新的產(chǎn)品、變更新的物料供應商、檢驗方法變更等，都應該考慮對檢驗方法進(jìn)行變更。
但事實(shí)上，針對于檢驗方法的變更，我們可以根據變更的影響程度來(lái)確定是否需要做方法驗證/確認。例如代表菌種發(fā)生變更，則最起碼要做相應新菌種的驗證；如果是培養基發(fā)生變更，如果該培養基不參與樣品制備和樣品處理（例如培養基稀釋法是影響樣品制備的），且培養基的促生長(cháng)是沒(méi)有問(wèn)題的，此時(shí)則沒(méi)有必要進(jìn)行方法驗證/確認。
有一個(gè)特例，就是純化水檢驗，培養基也發(fā)生了變更，但這是沒(méi)有必要進(jìn)行方法驗證/確認的，因為1）水是已知公認的沒(méi)有抑菌性的物質(zhì)，如果說(shuō)水有抑菌性，那么培養基中的水（至少幾毫升）的抑菌性會(huì )遠大于殘留在膜上的水（可能只有零點(diǎn)幾毫升）的，那不是連培養基自己都有高抑菌性了；2）水中的微生物可能與藥典中的代表菌的性質(zhì)是完全不同的，藥典中的代表菌均為好氧的，而很多純化水中的菌為厭氧的，所以即使你用代表菌回收率非常好的營(yíng)養瓊脂培養基所檢測的純化水結果可能甚至比R2A的低一到兩個(gè)數量級，也就是說(shuō)如果你真要做回收率，也要選擇合適的菌種才有可以依賴(lài)的驗證結果。
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