Kinamycin類(lèi)抗生素，包括kinamycin、fluostatin和lomaiviticin，具有顯著(zhù)的抑菌以及抗腫瘤活性。從結構上看這類(lèi)化合物包括三個(gè)典型特征：高度氧化的A環(huán)、苯并芴的B環(huán)，以及B環(huán)的重氮基團取代。據報道這三個(gè)官能團都與其藥物活性有關(guān)，但合成機制未知。
中國科學(xué)院微生物研究所楊克遷課題組首先闡明了kinamycin的B環(huán)縮環(huán)機制。體內的遺傳學(xué)實(shí)驗使研究人員分離到香豆素類(lèi)和三聚化的苯并芴類(lèi)化合物，有力地證明了B環(huán)氧化開(kāi)環(huán)后醛酸中間體的存在，并且促使研究人員首次提出縮環(huán)過(guò)程經(jīng)歷苯并芴中間體。體外酶學(xué)實(shí)驗確認了氧化酶AlpJ與AlpK連續反應催化蒽醌向苯并芴酮結構轉化。另外生物信息學(xué)分析發(fā)現氧化酶AlpJ與AlpK的同源蛋白編碼基因在lomaiviticin和fluostatin基因簇內也保守排布，進(jìn)而得出推論，它們負責相應化合物的B環(huán)縮環(huán)反應。
同類(lèi)抗生素fluostatin和lomaiviticin的A環(huán)在結構上與kinamycin差異顯著(zhù)，該研究大膽假設它們經(jīng)歷相似的變形過(guò)程。通過(guò)體內遺傳學(xué)實(shí)驗，首次擴展了合成kinamycin的生物合成基因簇并且選擇了能起到承上啟下作用的環(huán)氧化物作為生物合成機理研究的突破點(diǎn)。進(jìn)一步通過(guò)體內遺傳學(xué)實(shí)驗和體外酶學(xué)實(shí)驗證明了環(huán)氧化物水解酶Alp1U的功能，對應lomaiviticin合成基因簇內的Lom6也確認為環(huán)氧化物水解酶。該研究直接說(shuō)明了在lomaiviticin中也存在環(huán)氧化物中間體以及相應的環(huán)氧化物酶和水解后的四羥基中間體，進(jìn)而推導出lomaiviticin的A環(huán)變形新機制。這對于闡明lomaiviticin二聚化的合成機理有指導意義。
上述研究結果分別發(fā)表在Chemical Communications 和Nature Communications 上。楊克遷課題組的博士研究生王斌和微生物所任晉瑋為第一篇文章的并列第一作者。博士研究生王斌和郭芳為第二篇文章的并列第一作者。研究員楊克遷和副研究員范克強為通信作者。研究得到了國家自然科學(xué)基金項目和“973”項目的資助。同時(shí)該研究還得到了法國洛林大學(xué)的Bertrand Aigle，微生物所李莉媛以及任晉瑋、艾國民和王文昭等的大力幫助。
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