最近就在整清潔驗證，正逢歐盟GMPAnnex15Qualification and Validation正式版發(fā)布及中國CFDA發(fā)布正式的《確認與驗證》，也仔細的閱讀了兩份文件，從文字的理解上看，其中的清潔驗證章節兩份文件基本一致，均強調風(fēng)險和科學(xué)評估，只是在某些細節上略有不同，現將其總結如下：
最近就在整清潔驗證，正逢歐盟GMPAnnex15Qualification and Validation正式版發(fā)布及中國CFDA發(fā)布正式的《確認與驗證》，也仔細的閱讀了兩份文件，從文字的理解上看，其中的清潔驗證章節兩份文件基本一致，均強調風(fēng)險和科學(xué)評估，只是在某些細節上略有不同.
從以上對比可以看出，中國GMP《確認與驗證》附錄與歐盟GMPAnnex15基本一致，相比歐盟GMP更詳細一點(diǎn)，但基本原理是一樣的。但是不管GMP講的詳細與否，在實(shí)際清潔驗證中，風(fēng)險分析，科學(xué)設計是非常重要的，只有真正的理解了清潔驗證的目的，對自己的產(chǎn)品相當的熟悉，了解每一個(gè)步驟可以存在的問(wèn)題及風(fēng)險是決定清潔驗證是否成功，是否能被“可持續的重復”的關(guān)鍵，也是保證產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵。本人在進(jìn)行供應商審計，迎接客戶(hù)及官方的各種審計也有一定的頻次，見(jiàn)過(guò)、審核批準了不少的清潔驗證，每一次都感覺(jué)對清潔驗證有了一點(diǎn)點(diǎn)多的理解，現將體會(huì )與各位普友交流如下，也歡迎大家拍磚。
一、首先應理解清潔驗證和清潔確認的區別：
歐盟GMP Annex15對清潔驗證和清潔確認定義如下：
Cleaning Validation:cleaning validation is documented evidence that an approved cleaning procedure will reproducibly remove the previous product or cleaning agents used in the equipment below the scientifically set maximum allowable carryover level.翻譯成中文：清潔驗證是用書(shū)面證據證明一個(gè)已批準的清潔規程能在所使用設備上重復清除前次生產(chǎn)產(chǎn)品或所使用的清潔劑低于經(jīng)科學(xué)評估設定的可接受標準。
Cleaning verification:The gathering of evidence through chemical analysis after each batch to
show that the residues of the previous product or cleaning agents have been reduced below the
scientifically set maximum allowable carryover level. 翻譯成中文：清潔確認在每批生產(chǎn)后通過(guò)化學(xué)分析收集證據證明前次生產(chǎn)的產(chǎn)品和所使用的清潔劑殘留低于經(jīng)科學(xué)評估設定的可接受標準
簡(jiǎn)單的說(shuō)：清潔驗證驗證的是一種方法，以后可重復性的得到相同的清潔效果。而清潔確認是是一次性的行為，僅是收集證據證明所做的清潔是達到了目標要求。
在實(shí)際工作中，遇到過(guò)新設備的清潔也有編寫(xiě)清潔驗證方案的，其實(shí)嚴格意義上講新設備的清潔是一種清潔確認，因為是一次性的行為，不存在可重復性。另外一點(diǎn)是對于新設備的清潔，本人認為可以起草一個(gè)統一的新設備清潔的SOP，也就是新設備清潔的原則，能拆的拆，能卸的卸，用抹布擦、用堿洗等等一個(gè)流程，記錄所有清潔過(guò)程，最后檢測合格即可。
中國及歐盟新的GMP附錄中對臨床樣品的制備很明確的指出直接做清潔確認即可，這是因為臨床樣品一般情況下批量較小，而且是一次性的行為。但是在產(chǎn)品正式商業(yè)化之前，建議重新做一個(gè)評估，因為選擇最差產(chǎn)品時(shí)，除了考慮溶解度，毒性外，還應考慮批量，如果綜合評估下來(lái)，仍然先前的產(chǎn)品是最差產(chǎn)品，可以不重新進(jìn)行清潔驗證，但是建議進(jìn)行一次清潔確認，證明用此種方法，以商業(yè)化批量的條件生產(chǎn)，按既定的清潔SOP能夠將該產(chǎn)品清潔至可接受水平。
溫馨提示：所謂所選擇最差產(chǎn)品，一定是在使用同一清潔程序的情況下，如果清潔程序不同，要分別進(jìn)行清潔驗證啊。
二、清潔SOP的制定：
清潔SOP應足夠詳細，應包括設備的拆卸要求，詳細的清洗步驟，所用的清洗溶劑，清洗的壓力、流量、溫度要求，清洗的次數，清洗劑的排放要求，設備及部件的存放條件，經(jīng)驗證過(guò)的清潔及臟設備的存放條件（干燥存放，密閉存放），存放時(shí)間（當然經(jīng)過(guò)驗證后才能有此數據），設備長(cháng)期貯存再投入到生產(chǎn)中去需要做的額外工作等。如果可能，在SOP中描述設備的形狀，表面積的計算等都可以包括進(jìn)去。
三、正常的清潔驗證程序相信大家都很熟悉，但中國及歐盟GMP附錄中都有一句話(huà)叫：明確清潔驗證中的可變因素，當可變因素發(fā)生變化時(shí)，應進(jìn)行評估，因此在清潔驗證時(shí)應特別小心的設計，才能使得清潔驗證處于一種有效的可重復的狀態(tài)：
1、擦試用棉簽一定用同一品牌的專(zhuān)用棉簽：以前發(fā)現過(guò)不少人在做清潔驗證時(shí)選用的醫用棉簽，而且品牌不一，質(zhì)量不一，使得在清潔驗證中出現了不少難以解釋的“峰”，反而污染設備，導致清潔驗證失敗，查不到原因。另外一種情況，非專(zhuān)用的棉簽，棉簽的大小、長(cháng)短不一，那么回收率也沒(méi)有任何借鑒意義。
2、在做回收率試驗時(shí)，要注意產(chǎn)品接觸的所有材質(zhì)均要做回收率試驗，因為不同材質(zhì)回收率會(huì )有所不同。比如304不銹鋼與316L不銹鋼由于表面粗糙度不同，回收率也會(huì )不一致。
3、做回收率試驗時(shí)，擦試設備的人員一定要與試驗室做回收率擦試的人員一致，并且最好有二至三名人員同時(shí)進(jìn)行擦試試驗，擦試時(shí)用力強度，棉簽的方向，擦試的軌跡都要做好設計，避免在實(shí)際擦試中與回收率擦試時(shí)的不一致而導致的回收率無(wú)參考意義。
4、擦試設備時(shí)應使用可溶解產(chǎn)品的溶劑潤濕棉簽，同樣在試驗室回收率及含量分析時(shí)也應使用此類(lèi)溶劑，千萬(wàn)不要試驗室與生產(chǎn)各做一套，出現不一的現象。
5、擦試后再溶液要記得做穩定性試驗，因為很多時(shí)候，擦試后不能及時(shí)做檢測，需要放置一段時(shí)間，在放置的這一段時(shí)間內要確保無(wú)降解，否則，檢測結果可能會(huì )欺騙你哦。
6、要掌握淋洗取樣的時(shí)機：有兩種取樣方式，一是最后一遍淋洗水，但要在最后淋洗液快排放結束時(shí)取樣，因為這時(shí)候濃度應該是最高，因為浸泡時(shí)間最長(cháng)，當然這樣的取樣也比較困難；二是最后一遍淋洗水后，再加入可溶解該產(chǎn)品的溶劑，要記得最好能潤濕到設備的所有表面，加溫或攪拌一段時(shí)間后再取淋洗樣品。
總之，做清潔驗證是這樣，做工藝驗證及設備確認也是樣，要能科學(xué)的觀(guān)察到其中的可變因素，才有可能可重復性能到一種結果。
從以上對比可以看出，中國GMP《確認與驗證》附錄與歐盟GMPAnnex15基本一致，相比歐盟GMP更詳細一點(diǎn)，但基本原理是一樣的。但是不管GMP講的詳細與否，在實(shí)際清潔驗證中，風(fēng)險分析，科學(xué)設計是非常重要的，只有真正的理解了清潔驗證的目的，對自己的產(chǎn)品相當的熟悉，了解每一個(gè)步驟可以存在的問(wèn)題及風(fēng)險是決定清潔驗證是否成功，是否能被“可持續的重復”的關(guān)鍵，也是保證產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵。本人在進(jìn)行供應商審計，迎接客戶(hù)及官方的各種審計也有一定的頻次，見(jiàn)過(guò)、審核批準了不少的清潔驗證，每一次都感覺(jué)對清潔驗證有了一點(diǎn)點(diǎn)多的理解，現將體會(huì )與各位普友交流如下，也歡迎大家拍磚。
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