中國科學(xué)院微生物研究所劉翠華研究團隊致力于研究結核分枝桿菌等重要病原菌與宿主相互作用的分子機制，繼2015年3月初以封面故事在免疫學(xué)雜志Nature Immunology 上發(fā)表有關(guān)“結核分枝桿菌分泌的效應蛋白PtpA利用泛素分子抑制宿主固有免疫的新機制”這一重要研究結果后 （Nature Immunology, 2015, 16：237-245.），該團隊針對結核分枝桿菌效應蛋白Mce3E調控宿主固有免疫方面的研究又獲新進(jìn)展，The Journal of Immunology 于近日在線(xiàn)發(fā)表了相關(guān)研究結果。該研究揭示了結核分枝桿菌的Mce3E蛋白以一種獨特的“空間調控”模式在巨噬細胞中抑制固有免疫信號通路的新機制。
近年來(lái)，不斷涌現和擴散的耐藥結核病例給全球人口健康、經(jīng)濟發(fā)展和社會(huì )穩定帶來(lái)了極大影響。由于目前可有效治療耐藥結核病的藥物種類(lèi)非常有限，迫切需要探尋新的抗結核藥靶。結核病的病原菌結核分枝桿菌 (M. tuberculosis, Mtb) 作為一種典型的胞內菌可逃逸機體免疫系統的監視和清除而得以在宿主巨噬細胞中長(cháng)期存活，但其確切的分子機制尚未完全明確。
很多病原菌可通過(guò)分泌效應蛋白干擾或調控宿主中某些關(guān)鍵蛋白分子的修飾（如泛素化和磷酸化等），進(jìn)而有效地干擾宿主細胞的功能，并最終促進(jìn)病原菌在宿主細胞中的存活。目前有關(guān)Mtb分泌的效應蛋白調控宿主細胞功能的研究?jì)H涉及該領(lǐng)域的冰山一角，還有許多問(wèn)題尚待解答。例如，Mtb分泌的效應蛋白可調控宿主細胞的何種功能？它們涉及哪些關(guān)鍵信號通路及宿主互作蛋白分子？它們與宿主蛋白分子互作的生化機制如何？針對這一系列問(wèn)題的深入研究無(wú)疑將有助于更好地理解結核病的發(fā)病機制并為其防治奠定理論基礎。
Mtb基因組中共有四個(gè)mce（mammalian cell entry）操縱子（mce1-4），其編碼的蛋白組成一大類(lèi)Mce家族。由于Mce家族蛋白可特異性地結合小分子化合物，并且它們在人基因組中無(wú)同源基因，因而是一種理想的潛在藥靶。以往研究提示mce3操縱子可能在結核分枝桿菌的致病過(guò)程中起重要作用，但該操縱子編碼的單個(gè)蛋白分子的確切功能尚不清楚。在研究員劉翠華的指導下，該課題組的碩士研究生李杰等綜合應用分子微生物學(xué)、生物化學(xué)與分子生物學(xué)、細胞生物學(xué)和免疫學(xué)等方法和技術(shù)研究結核分枝桿菌Mce3E對宿主固有免疫的調控作用及機制。揭示了結核分枝桿菌mce3操縱子編碼的Mce3E蛋白可通過(guò)抑制細胞外信號調節激酶Erk1/2的磷酸化及相關(guān)的固有免疫信號通路，進(jìn)而促進(jìn)分枝桿菌在巨噬細胞內的存活。在感染過(guò)程中，Mce3E可被分泌至巨噬細胞中。一方面，Mce3E可通過(guò)其DEF模序（一種特異性結合Erk1/2等MAPK分子的模序）與MEK1競爭性地結合Erk1/2分子，從而抑制MEK1對Erk1/2的的磷酸化作用；而另一方面，Mce3E還特異性地定位在宿主細胞的內質(zhì)網(wǎng)，并通過(guò)結合磷酸化的Erk1/2分子（p-Erk1/2）而將其滯留在內質(zhì)網(wǎng)而抑制其入核，從而加強對Erk1/2信號通路的抑制作用（請見(jiàn)附圖）。這些新的研究成果有助于進(jìn)一步闡明結核分枝桿菌潛伏感染及致病的分子機制，同時(shí)還為基于Mce3E-Erk1/2互作界面的抗結核藥物設計提供了新靶點(diǎn)。
劉翠華課題組的碩士研究生李杰為該文章的第一作者，劉翠華為該文的通訊作者。該研究得到了國家科技部“973”計劃、國家自然科學(xué)基金項目、國家“十二五”傳染病重大專(zhuān)項和中科院重點(diǎn)部署項目的資助，在中國科學(xué)院微生物研究所完成。
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