繼在中東呼吸綜合征冠狀病毒(middleeastrespiratorysyndromecoronavirus，mers-cov)侵入宿主細胞機制研究中取得重大突破，在《自然》雜志發(fā)表研究成果之后，中國科學(xué)院微生物研究所高福課題組又在其起源研究方面取得新成果。
mers-cov是繼sars-cov之后出現的又一個(gè)高致病性冠狀病毒。截至2014年7月23日，全球共向世衛組織通報837例mers-cov病毒感染實(shí)驗室確診病例，其中291人死亡。目前研究結果認為mers-cov傳播的中間宿主是駱駝，可能起源于蝙蝠冠狀病毒。對mers-cov進(jìn)化路徑的研究是監控mers-cov及其它潛在的威脅人類(lèi)健康的冠狀病毒的關(guān)鍵。
mers-cov屬冠狀病毒科，beta冠狀病毒屬，c亞群。除了mers-cov，c亞群還有兩個(gè)成員，即蝙蝠冠狀病毒hku4與hku5。序列分析表明，目前鑒定的冠狀病毒中，hku4與hku5具有與mers-cov最近的系統發(fā)生關(guān)系。之前的研究結果表明位于mers-cov刺突蛋白（spike,s）上的受體結合域(receptorbindingdomain，rbd），即mers-rbd可與特異性的受體人cd26（hcd26）結合，進(jìn)而起始病毒對細胞的感染。兩種蝙蝠冠狀病毒的s蛋白與mers-cov的s蛋白氨基酸序列一致性非常高（>50%），并且相應的rbd區域的氨基酸序列一致性也超過(guò)50%。然而hku4與hku5是否可以結合mers-cov的受體——人cd26進(jìn)而感染細胞呢？高福院士課題組長(cháng)期致力于囊膜病毒跨種間傳播機制與免疫分子識別研究，針對這一科學(xué)問(wèn)題，迅速開(kāi)展了功能實(shí)驗以及復合物結構的研究。
課題組王奇慧等研究人員通過(guò)流式細胞技術(shù)以及表面等離子共振技術(shù)分別在細胞水平以及蛋白水平進(jìn)行檢測。實(shí)驗結果表明hku4-rbd可以與hcd26結合，而hku5-rbd則不具有結合hcd26的能力。蛋白水平上hku4-rbd與hcd26的結合力在微摩爾級別。盡管其結合能力比mers-rbd與hcd26的結合能力弱，但是含有hku4s蛋白的假病毒顆粒仍可以通過(guò)結合hcd26而感染細胞。通過(guò)解析hku4-rbd與hcd26的復合物結構，hku4的受體識別機制得以進(jìn)一步闡明。復合物結構顯示hku4-rbd與hcd26呈現類(lèi)似u-型的分子結構（如圖a）。與mers-rbd相似，hku4-rbd具有核心區和外部受體識別區。hku4-rbd主要依靠外部受體識別區識別hcd26分子“β-螺旋槳”樣結構域（如圖a）。這類(lèi)似于mers-rbd與hcd26的結合模式，但是在決定親和力的氨基酸作用細節上，二者不同。因此，功能研究與結構解析的數據表明hku4可以通過(guò)識別并結合細胞表面的hcd26分子起始病毒感染（如圖b），說(shuō)明hku4具有潛在的感染人的能力，而且hku4利用相似的模式結合mers-cov的受體也為mers-cov的蝙蝠起源說(shuō)提供了結構及功能數據支持。
2002年至2003年sars-cov的流行以及最近中東地區mers-cov的暴發(fā)不斷地提醒我們監控潛在威脅人類(lèi)健康的冠狀病毒的重要性。蝙蝠是許多alpha與beta冠狀病毒的天然宿主，包括sars-cov。2013年，對扁顱蝠屬進(jìn)行檢測，仍能獲得hku4病毒基因組序列，說(shuō)明在此期間hku4持續在扁顱蝠中存在。該研究結果表明hku4可以利用hcd26作為功能性受體，因此說(shuō)明hku4在一定程度上已經(jīng)具備了跨物種傳播以及感染人的潛力，表明對hku4進(jìn)行持續監控的重要性。該項研究成果近期發(fā)表在《細胞—宿主與微生物》雜志上。
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