近日，國際著(zhù)名雜志Nature Reviews Microbiology在線(xiàn)刊登了一篇關(guān)于細菌耐藥性的評論文章“Antimicrobials: Promoting tolerance�！�，遺傳易感性細菌中的抗生素耐受性對于傳染性疾病的治療提出了一個(gè)大問(wèn)題，并給出了耐藥菌株的一個(gè)來(lái)源。
當細菌急需營(yíng)養時(shí)，就像在一次感染的環(huán)境中經(jīng)常發(fā)生的那樣，它們會(huì )停止生長(cháng)，并耐受幾乎所有可能出現的抗生素。人們曾經(jīng)設想，這是由于在非生長(cháng)細胞中的抗生素靶點(diǎn)的休止狀態(tài)。然而由營(yíng)養饑餓導致的生長(cháng)抑制與一系列生理變化有關(guān)。Nguyen等人力圖調查這些挨餓導致的變化中的一個(gè)——應急反應——在抗生素耐受性中的潛在作用。應急反應在信號素鳥(niǎo)苷五磷酸鹽和鳥(niǎo)苷四磷酸((p)ppGpp)的生產(chǎn)過(guò)程中被激活，它們由relA和spoT基因產(chǎn)物所合成，并能夠調節一系列基因的表達。作者發(fā)現，綠膿桿菌的一個(gè)菌株中的relA和spoT的破壞消除了作為對饑餓的響應的(p)ppGpp的生產(chǎn)，與野生型細胞相比，這與氧氟沙星耐受性水平的戲劇性減少相對應，盡管實(shí)際上這兩種菌株的生長(cháng)都受到抑制。類(lèi)似的耐受性減少還被發(fā)現于具有不同作用機制的4種其他的抗生素中，表明是應急反應而不是生長(cháng)抑制在抗生素耐受性中扮演了一個(gè)角色。此外，應急反應的失活在實(shí)驗傳染病中改進(jìn)了結果，并消除了抗生素抵抗克隆的出現。
最近的研究表明，由羥基自由基（OH.）的產(chǎn)生而導致的氧化壓力作為一種共同的機制使得抗生素作用導致細菌細胞死亡。相應地，由于前體氧化劑4-羥基-2-alkylquinolones（HAQs）產(chǎn)量的增加，Nguyen等人在relA spoT突變菌株中觀(guān)察到高水平的OH.。有趣的是，野生型細胞中增加的HAQ水平對于抗生素易感性只有很小的影響，導致作者開(kāi)始調查是否relA spoT菌株也有受損的抗氧化防御系統。他們發(fā)現，除了增加的HAQ水平，relA spoT還具有減少的過(guò)氧化氫酶以及超氧化物歧化酶水平，意味著(zhù)由于更大的OH.水平以及受損的抗氧化防御系統，應急反應的破壞導致抗生素耐受性的降低。
通過(guò)產(chǎn)生一氧化氮（NO）——起到了一種信號分子或氣體遞質(zhì)的作用，細菌也能夠保護自身對抗由抗生素調節的氧化壓力。硫化氫已知在哺乳動(dòng)物系統中起到了氣體遞質(zhì)的作用，盡管在細菌中，硫化氫產(chǎn)物被認為僅僅是一種硫新陳代謝的副產(chǎn)品。有趣的是，合成硫化氫的哺乳動(dòng)物酶的直系同源在大多數細菌基因組中也能夠被找到，導致Shatalin等人開(kāi)始研究可能的生理機能。他們在4種臨床相關(guān)并且進(jìn)化遙遠的細菌病原體中使硫化氫合成基因失活，并利用表型微陣列來(lái)分析由此產(chǎn)生的菌株。這些菌株在生長(cháng)上表現出來(lái)很少甚至沒(méi)有影響，但是對抗生素導致的氧化壓力卻更為敏感。此外，NO水平的增加在這些突變體中被發(fā)現，反之硫化氫水平的增加則在NO生物合成突變體中被發(fā)現，這表明內生的硫化氫和NO通過(guò)擔當抗氧化劑的作用而協(xié)同賦予了耐藥性。
總體而言，這些論文提供了相關(guān)機制的重要視點(diǎn)，即通過(guò)調控產(chǎn)生的氧化效應，細菌能夠耐受抗生素。這項工作還提供了新的潛在治療途徑，即通過(guò)可能的增加效力以及延長(cháng)我們正在減少的抗生素兵器庫的保質(zhì)期。
（來(lái)源：生物谷）
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