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制藥企業(yè)的標準操作規程(SOP)或簡(jiǎn)稱(chēng)為標準操作程序，是制藥企業(yè)文件系統的主要組成部分。
制定SOP的步驟
制藥企業(yè)一定要根據本企業(yè)藥品生產(chǎn)的實(shí)際，圍繞GMP的要求：
1、制定編制SOP的大綱;
2、確定具體的SOP題目;
3、組織、動(dòng)員、培訓人員動(dòng)手編寫(xiě)。
編寫(xiě)SOP的基本要求
編寫(xiě)時(shí)一定要做到：
1、全面、無(wú)漏項、不重復;
2、科學(xué)、實(shí)用;
3、文字精練、語(yǔ)言簡(jiǎn)明;
4、可操作性強。
SOP屬于標準類(lèi)文件，每一個(gè)標準文件應有統一的格式文頭。文頭內容包括：企業(yè)名稱(chēng)、文件名稱(chēng)、文件編號、制(修)定日期、審核日期、批準日期、執行日期、頒發(fā)部門(mén)、分發(fā)部門(mén)等。
文件分類(lèi)
一、通用技術(shù)方面的SOP
二、生產(chǎn)部門(mén)的SOP
三、質(zhì)量保證的SOP
四、質(zhì)量控制的SOP
五、物料處理的SOP
六、工程部的SOP
七、行政管理的SOP
一、通用技術(shù)方面的SOP
1、生產(chǎn)操作的通用規則;
2、技術(shù)部門(mén)的培訓計劃或培訓大綱;
3、技術(shù)文件的制定和處理;
4、工廠(chǎng)垃圾的處理;
5、衛生間的清潔規程;
6、生產(chǎn)操作人員、個(gè)人清潔衛生管理程序;
7、GMP管理的組織檢查和部門(mén)自檢;
8、人員培訓規程;
9、容器的使用規程;
10、生產(chǎn)區墻壁和地面的保養維護管理規程;
11、職工體檢規劃;
12、計量管理制度和實(shí)施辦法;
13、用戶(hù)意見(jiàn)處理規程;
14、退貨處理規程(緊急退貨處理程);
15、原料和包裝材料供應廠(chǎng)家選擇與質(zhì)量審計規程;
16、潔具清潔衛生規程;
17、地漏清潔規程;
18、洗衣房工作規程;
19、消毒劑和清洗劑使用規程;
20、異常情況處理;
21、成品藥的庫存和發(fā)貨;
22、退回成品藥的處理;等等。
二、生產(chǎn)部的SOP
1、無(wú)菌區的出入規程;
2、人員進(jìn)入生產(chǎn)區的管理規程;
3、物料進(jìn)入生產(chǎn)區的管理過(guò)程;
4、所有容器的處理;
5、包糖衣的操作規程;
6、標準包裝線(xiàn)的操作規程;
7、高壓滅菌器的操作規程;
8、滅菌物的鑒定和儲存時(shí)限;
9、標簽的清點(diǎn)和監督;
10、無(wú)菌器消毒程序;
11、制粒間的清洗規程;
12、無(wú)菌區的環(huán)境和人員的清潔規程;
13、成品、半成品取樣標準操作規程;
14、粉碎機生產(chǎn)操作規程;
15、配制指令的發(fā)布審核與領(lǐng)發(fā)料標準操作程序;等等。
三、質(zhì)量保證的SOP
1、質(zhì)保部職責;
2、取樣和中間控制;
3、蒸餾水和注射水的取樣;
4、現場(chǎng)巡視檢查的通用規則;
5、標簽和說(shuō)明書(shū)的檢驗;
6、消費者投訴的處理規則;
7、各生產(chǎn)線(xiàn)的檢查、監督規則;
8、各生產(chǎn)操作的檢查、監督規則;
9、原材料、包裝材料在庫管理程序;
10、產(chǎn)品的包裝規格;
11、各種劑型包裝生產(chǎn)線(xiàn)的監督管理規程;等等。
四、質(zhì)量控制的SOP
1、質(zhì)量控制通用規則;
2、標準溶液配制的通用規則;
3、質(zhì)量控制無(wú)菌區的操作規程;
4、實(shí)驗室安全規則;
5、實(shí)驗動(dòng)物的護理、使用和處理規程;
6、原料、中間體和成品的處理程序;
7、對批量生產(chǎn)中某批失敗的調查和分析;
8、儀器和設備的標準的檢查;
9、高壓滅菌器的操作規程;
10、生產(chǎn)操作間的消毒操作規程;
11、培養基配制的操作規程;
12、有毒化學(xué)品使用、儲存和處理的規則;
13、質(zhì)檢室的清潔和衛生規則;
14、化驗室的管理程序;
15、留樣觀(guān)察的管理程序;
16、標準品、標準溶液、菌種試劑、試液的管理程序;
17、各種劑型質(zhì)量監控的標準操作規程;
18、原材料檢驗程序;
19、中間體檢驗程序;
20、成品檢驗程序;等等。
五、物料處理的SOP
1、中間體和成品的控制;
2、倉庫中原材料和包裝材料的處理規則;
3、成品的儲存和發(fā)放的規則;
4、易燃、易爆品儲存的規定;
5、原輔料取樣標準操作程序;
6、半成品、成品取樣標準操作程序;
7、原材料取樣標準操作程序;
8、原材料出入庫管理程序;
9、原材料驗收、化驗規程;
10、原材料發(fā)放、記帳規則;
11、包裝材料驗收、檢驗、入庫程序;
12、包裝材料發(fā)放、記帳規則;
13、標簽驗收、入庫、記帳程序;
14、標簽發(fā)放、記帳規則;
15、成品驗收、入庫、記帳規則;
16、成品銷(xiāo)售規則; 等等。
六、工程部的SOP
1、測量?jì)x器和裝置的控制規程;
2、空調系統的操作規程;
3、空氣壓縮機的操作規程;
4、鍋爐的操作規程;
5、高效過(guò)濾器控制和維修的操作規程;
6、高效過(guò)濾器檢漏或性能檢查的規則;
7、水處理器安裝的操作規程;
8、設備維修操作規程和記錄;
9、無(wú)菌區控制的測試規程;
10、濕�；旌蠙C的維修和清洗規則;
11、混合整粒器的維修和清洗規則;
12、V-混合器的維修和清洗規則;
13、包衣機的維修和清洗規則;
14、洗瓶機和干燥機的維修和清洗規則;
15、滅菌道的維修和清洗規程;
16、標準自動(dòng)聯(lián)合貼簽器的維修和清洗規則;
17、標準傳送器的維修規則;
18、無(wú)菌區過(guò)濾系統的維修規則;
19、粉碎機清洗和維修保養標準操作程序;
20、計量?jì)x器的管理程序;
21、潔凈區生產(chǎn)操作間清潔標準操作規程;
22、非潔凈區房間清潔標準操作規程;
23、容器清潔標準操作規程;
24、工作服的更換、清洗、保管、使用的管理規程;等等。
七、行政管理的SOP
1、各種規則的制定和實(shí)施;
2、技術(shù)文件全部或局部變動(dòng)的規則;
3、產(chǎn)品質(zhì)量檔案的管理程序;
4、生產(chǎn)、檢驗等各種記錄的管理程序;
5、定期走訪(fǎng)用戶(hù)的管理程序;
6、產(chǎn)品退貨的管理程序;
7、銷(xiāo)售記錄的管理程序;
8、用戶(hù)意見(jiàn)和不良反應報告的管理程序;
9、技術(shù)人員的管理規則;等等。
實(shí)例-口服固體制劑生產(chǎn)主要的SOP
1、進(jìn)出潔凈區人員更衣程序及衛生管理操作規程;
2、進(jìn)出一般生產(chǎn)區人員更衣程序及衛生管理操作規程;
3、工作服、鞋清洗、更換管理操作規程;
4、狀態(tài)標志的管理操作規程;
5、批號系統編制與管理操作規程;
6、物料平衡管理操作規程;
7、異常情況處理規程;
8、不合格品管理與處理規程;
9、中間控制操作規程;
10、記錄填寫(xiě)規范管理規程;
11、清潔工具的清潔與管理規程;
12、容器及設備的清潔與管理規程;
13、清潔劑、消毒劑的配制與使用規程;
14、地漏的清潔消毒規程;
15、進(jìn)風(fēng)、回風(fēng)裝置清潔與管理規程;
16、潔凈區的清潔衛生與使用規程;
17、清場(chǎng)管理規程;
18、成品零頭管理規程;
19、工段間原輔料、半成品、成品的交接、儲存與發(fā)放規程;
20、廢標簽管理與銷(xiāo)毀規程;
21、生產(chǎn)區、倉庫的廢棄物處理規程;
22、原輔料外包裝的清潔、拆除操作規程;
23、原輔料粉碎的操作規程;
24、篩粉的操作規程;
25、配料的操作規程;
26、混合制粒的操作規程;
27、沸騰干燥的操作規程;
28、烘箱干燥的操作規程;
29、整粒的操作規程;
30、顆�？偦斓牟僮饕幊�;
31、淀粉漿配制的操作規程;
32、HPMC液配制的操作規程;
33、壓片的操作規程;
34、膠囊充填的操作規程;
35、包衣的操作規程;
36、薄膜包衣的操作規程;
37、糖漿配制的操作規程;
38、明膠糖漿配制的操作規程;
39、HPMC包衣液配制的操作規程;
40、包裝操作規程;
41、包裝工序清場(chǎng)的操作規程等等。
最終滅菌小容量注射劑主要的SOP
1、配料的操作規程;
2、容器清洗及處理標準操作規程;
3、濾器清洗及處理標準操作規程;
4、濾膜安裝處理及氣泡點(diǎn)測定標準操作規程;
5、輸藥管道清洗及處理標準操作規程;
6、藥液過(guò)濾標準操作規程;
7、安瓿洗滌、干燥標準操作規程;
8、灌封工序標準操作規程;
9、滅菌工序標準操作規程;
10、燈檢工序標準操作規程;
11、印包工序標準操作規程;
12、印字機標準操作規程;
13、包裝機標準操作規程;
14、裝箱工序標準操作規程;
15、批號管理規程;
16、人員凈化標準操作規程;
17、物料凈化標準操作規程;
18、生產(chǎn)前準備標準操作規程;
19、清場(chǎng)標準操作規程;
20、潔凈室清潔衛生標準操作規程;
21、洗滌液、消毒劑使用標準操作規程;
22、物料領(lǐng)取、使用、退料、銷(xiāo)毀標準操作規程;
23、標簽、說(shuō)明書(shū)使用、領(lǐng)退、銷(xiāo)毀標準操作規程;
24、廢品處理標準操作規程;
25、中間產(chǎn)品儲存、交接標準操作規程;
26、原始記錄填寫(xiě)標準操作規程;
27、計量器具使用、校驗標準操作規程;
28、pH計使用、保養、校驗標準操作規程;
29、電滲析器操作規程;
30、離子交換器系統標準操作規程;
31、多效蒸餾水器標準操作規程;
32、儲水及輸送系統標準操作規程(純化水);
33、儲水及輸送系統標準操作規程(注射用水);
34、惰性氣體操作及管理標準操作規程。
驗證工作的要求
一、什么是驗證工作
驗證工作是證明任何程序、生產(chǎn)過(guò)程、設備、物料、活動(dòng)或系統確實(shí)能達到預期結果的有文件證明的一系列活動(dòng)。 --《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》(1998年修訂)第八十五條
二、驗證工作的重要性
1、驗證工作是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范的重要組成部分，是藥品質(zhì)量管理治本的必要基礎;
2、驗證工作是質(zhì)量保證的一種手段，質(zhì)量保證靠“驗證”實(shí)現對GMP的承諾。
三、我國GMP對驗證的要求
我國GMP(1998年修訂)對驗證單獨列為一章(第七章)：
第五十七條 藥品生產(chǎn)驗證應包括廠(chǎng)房、設施及設備安裝確認、運行確認、性能和產(chǎn)品驗證。
第五十八條 產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵設施、設備應按驗證方案進(jìn)行驗證。當影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主要生產(chǎn)設備等發(fā)生改變時(shí)，以及生產(chǎn)一定周期后，應進(jìn)行再驗證。
第五十九條 應根據驗證對象提出驗證項目、制定驗證方案，并組織實(shí)施。驗證工作完成后應寫(xiě)出驗證報告，由驗證工作負責人審核、批準。
第六十條 驗證過(guò)程中的數據和分析內容以文件形式歸檔保存。驗證文件應包括驗證方案、驗證報告、評價(jià)和建議、批準人等。
在我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》(1998年修訂)的第二十一(對生產(chǎn)激素類(lèi)、抗腫瘤類(lèi)化學(xué)藥品的設備和空氣凈化系統)、三十五(對用于生產(chǎn)和檢驗的儀器、儀表量具、衡器等)、三十六(對生產(chǎn)設備)、七十一條(對工藝用水)中對驗證也提出了不同的要求。
在我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》(1998年修訂)附錄總則中，具體規定了藥品生產(chǎn)過(guò)程的驗證內容：空氣凈化系統;工藝用水系統;生產(chǎn)工藝及其變更;設備清洗;主要原輔材料變更。對無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程還提出增加：滅菌設備;藥液瀘過(guò)及灌封(分裝)系統。
四、驗證工作的方式
根據產(chǎn)品工藝的要求以及原輔料變更、設備工藝變更等需進(jìn)行驗證的規定，驗證類(lèi)型分為：
1、前驗證：在該工藝正式投入使用前必須完成并達到設定要求的驗證，是正式投產(chǎn)前的質(zhì)量活動(dòng)。
2、同步驗證：生產(chǎn)中在某項工藝運行的同時(shí)進(jìn)行的驗證，是在工藝實(shí)際運行過(guò)程中所取得的數據來(lái)確立文件的依據，以次證明某項工藝達到預定要求的活動(dòng)。
3、回顧性驗證：以歷史數據的統計分析為基礎，證實(shí)正式生產(chǎn)工藝條件適用性的驗證。
4、再驗證：在證實(shí)已經(jīng)驗證狀態(tài)沒(méi)有發(fā)生變化而進(jìn)行的驗證，是一項工藝、一個(gè)過(guò)程、一個(gè)系統、一個(gè)設備或一種材料經(jīng)過(guò)驗證并在一個(gè)階段以后進(jìn)行的活動(dòng)。關(guān)鍵工序通常需要定期進(jìn)行再驗證。
五、實(shí)施驗證的階段
1、予確認(鑒定階段)
予確認，也即設計確認，是對訂購設備技術(shù)指標適用性的審查及對供應商的選定。
對一切儀器、設備與檢測設施進(jìn)行校正，需進(jìn)行安裝確認、運行確認和性能確認。
安裝確認(IQ)，證實(shí)主要安裝的按照設計目的進(jìn)行的。
運行確認(OQ)，證實(shí)安裝的每個(gè)裝置能按啊預定的要求操作。
性能確認(PQ)，通常指模擬生產(chǎn)試驗。
2、工藝驗證
工藝驗證，也稱(chēng)過(guò)程驗證，通常指與加工產(chǎn)品有關(guān)的工藝過(guò)程的驗證。
在藥品生產(chǎn)過(guò)程中，以下方面要驗證，并要求在檔案中有記錄：
(1)凡是對中間體或成品的質(zhì)量要求及特性能造成差異的生產(chǎn)工序、設備、分析方法，都應作為驗證的內容。
(2)采用新的工藝處方和方法或對老工藝改動(dòng)時(shí)，要連續進(jìn)行檢測、檢查，證明該工藝符合原要求，并進(jìn)行再驗證，保證生產(chǎn)符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品。
(3)驗證工作應按照已確定的方法進(jìn)行并有結果記錄。對所有劑型產(chǎn)品要有足夠的數據，保證在生產(chǎn)工序驗證中的準確性。
(4)對新引進(jìn)的設備儀器使用前，要驗證是否達到原設計的技術(shù)參數。
(5)在同時(shí)使用數臺設備生產(chǎn)同一批號的同一產(chǎn)品時(shí)，要驗證幾臺設備是否具有同一性能。
(6)主要原材料供應渠道發(fā)生變化時(shí)，要重點(diǎn)驗證是否符合原制定的質(zhì)量標準。
(7)要經(jīng)常檢查各級人員是否遵守指定的生產(chǎn)與質(zhì)量檢驗規程，并驗證操作的正確性。
(8)稱(chēng)量、測量、化驗和記錄設備應按確定的方 法定時(shí)校正，并具有校正的記錄。
3、驗證后的維持
為保證工藝的驗證，要考慮到工藝有可能發(fā)生重大的變化(如：設備、SOP、環(huán)境條件或工藝裝置等)。對這些變更可采取重新驗證措施，即復驗證或再驗證。
再驗證分為：定時(shí)的再驗證及原料、工序、設備發(fā)生變動(dòng)后的再驗證。
六、驗證工作的基本程序
1、建立由各有關(guān)部門(mén)組成的驗證小組，驗證小組由主管驗證工作的企業(yè)負責人領(lǐng)導。
2、由各有關(guān)部門(mén)如技術(shù)、生產(chǎn)、質(zhì)控、基建部門(mén)或驗證小組提出驗證項目，驗證負責人批準后立項。
3、驗證項目確定后，由驗證小組提出驗證方案，內容為驗證目的、要求、質(zhì)量標準、實(shí)施的條件、測試方法及時(shí)間安排等，驗證方案由驗證負責人簽署批準。
4、驗證方案批準后，驗證小組組織實(shí)施，并負責收集、整理數據，起草階段性和最終結論文件，上報審批。
5、驗證結果的臨時(shí)性批準在驗證書(shū)面報告審批的過(guò)程中，只要驗證實(shí)驗已完成，且結果正常，驗證負責人可臨時(shí)批準已驗證的生產(chǎn)過(guò)程及產(chǎn)品投入生產(chǎn)。因驗證需要而處于待驗的產(chǎn)品，也可按驗證結果決定可否出廠(chǎng)。
6、審批驗證報告
驗證小組組長(cháng)根據各小組成員分工寫(xiě)出的驗證報告草案，經(jīng)分析研究，寫(xiě)出正式驗證報告，由驗證負責人簽署批準生效。
7、發(fā)放驗證證書(shū)。
