新版GMP---無(wú)菌藥品

    新的“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范”（2010年修訂）即新的GMP的附錄中給出五種藥品：無(wú)菌藥品、原料藥、生物制品、血液制品和中藥制劑。

  “無(wú)菌藥品”中強調的主要內容：

 （一）原則；

1，無(wú)菌藥品是指法定藥品標準中列有無(wú)菌檢查項目的制劑和原料藥。即無(wú)菌制劑以及無(wú)菌原料藥。包括非經(jīng)腸道制劑、無(wú)菌軟膏劑、眼膏劑、混懸劑、滴眼劑等。根據生產(chǎn)工藝無(wú)菌藥品又分為：采用最終滅菌工藝的最終滅菌產(chǎn)品和部分或全部工序采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的非最終滅菌產(chǎn)品。

2，無(wú)菌藥品的生產(chǎn)必須滿(mǎn)足其質(zhì)量和用途要求，最大限度地降低微生物、粒子和熱源的污染。（對全部工序要進(jìn)行全過(guò)程的質(zhì)量保證，不能只依賴(lài)形式上的最終成品檢驗。）

3，為了防止污染和交叉污染，生產(chǎn)人員、設備和各種物料必須通過(guò)氣閘室（緩沖間）方能進(jìn)入潔凈生產(chǎn)區；其中物料準備、產(chǎn)品配制、灌裝和分裝等操作必須在潔凈生產(chǎn)區內進(jìn)行。

 （二）潔凈度等級和有關(guān)要求；

1、潔凈度等級；

  潔凈區空氣懸浮粒子的標準

潔凈區微生物監測的動(dòng)態(tài)等級標準

● 潔凈度A級用于高風(fēng)險作業(yè)區，如：灌裝區、放膠塞區、敞口包裝容器區和無(wú)菌裝配區等區域。其單向流區工作區必須均勻送風(fēng)，其風(fēng)速為0.36 m/s ~0.54 m/s。確認A級，每個(gè)測點(diǎn)的采樣量不得少于1 m3；潔凈度為ISO 4.8級，并以≥5.0 μm懸浮粒子的濃度為限度標準。采樣管的長(cháng)度要短，以勉≥5.0 μm的粒子沉降，影響測試結果。單向流應采用等動(dòng)力采樣。

● 潔凈度B級用于潔凈度A級區域的背景區域。靜態(tài)潔凈度為ISO 5級。

● C級和D級用于無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中工藝要求潔凈較低的區域。C級靜態(tài)和動(dòng)態(tài)分別為ISO 7級和ISO 8級。D級靜態(tài)為ISO 8級。

● 動(dòng)態(tài)可采用培養基模擬灌裝過(guò)程以證明達到動(dòng)態(tài)潔凈度級別。

2、日常動(dòng)態(tài)監測；

● 新版GMP規定生產(chǎn)工作結束，作業(yè)人員離開(kāi)現場(chǎng)經(jīng)過(guò)15-20分鐘自?xún)艉�，潔凈室的潔凈度應達到“靜態(tài)”標準。

● 日常動(dòng)態(tài)監測項目：潔凈度、溫度、相對濕度、壓力梯度等。

3、微生物的動(dòng)態(tài)監測；

● 微生物的日常動(dòng)態(tài)監測方法：沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法、表面取樣法等。

（三）無(wú)菌藥品生產(chǎn)操作環(huán)境示例；

 1，最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例：

●  C級背景下的局部A級；（1）高污染風(fēng)險產(chǎn)品（產(chǎn)品容易長(cháng)菌、灌裝速度慢、灌裝容器為廣口瓶、容器須暴露數秒后方可密封等）的灌裝（灌封）。

●  C級；（1）產(chǎn)品的灌裝（灌封）。（2）高污染風(fēng)險產(chǎn)品（產(chǎn)品容易長(cháng)菌、配制后待較長(cháng)時(shí)間方可滅菌、不在密閉系統中配制等）的配制和過(guò)濾。（3）眼用制劑、無(wú)菌軟膏劑、無(wú)菌混懸劑等非配制和灌裝（灌封）。（4）直接接觸產(chǎn)品的包裝材料和容器最終清洗的處理。

●  D級；（1）軋蓋。（2）灌裝前物料的準備。（3）產(chǎn)品的配制（濃配或密閉系統中配制等）和過(guò)濾。（4）直接接觸產(chǎn)品的包裝材料和容器最終清洗的處理。

2，非最終滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌生產(chǎn)操作示例：

●  B級背景下的局部A級；（1）處于未完全密封（軋蓋前的產(chǎn)品）狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉運，如：產(chǎn)品的灌裝（灌封）、分裝、壓塞、軋蓋等。（2）灌裝前無(wú)法除菌過(guò)濾的藥液或產(chǎn)品的配制。（3）直接接觸產(chǎn)品的包裝材料和容器滅菌后的裝配及處于未完全密封狀態(tài)下的轉運和存放。（4）無(wú)菌原料藥的粉碎、過(guò)篩、混合、分裝。

●  B級；（1）處于未完全密封狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內的轉運。（2）直接接觸產(chǎn)品的包裝材料和容器滅菌后的置于完全密封容器內的轉運和存放。

●  C級；（1）灌裝前可除菌過(guò)濾的藥液或產(chǎn)或產(chǎn)品的配制。（2）產(chǎn)品的過(guò)濾。

●  D級；（1）直接接觸產(chǎn)品的包裝材料和容器最終清洗、裝配或包裝、滅菌。

（四）無(wú)菌藥品生產(chǎn)人員的管理；

 1，進(jìn)入潔凈生產(chǎn)區內人數應當嚴加控制。無(wú)關(guān)人員不得進(jìn)入潔凈生產(chǎn)區。

2，凡進(jìn)入潔凈生產(chǎn)區人員應當定期培訓。培訓內容包括潔凈知識、衛生和微生物方面的基礎知識。

3，當人員由于健康狀況可導致微生物污染風(fēng)險增大時(shí)，應采取適當措施。

4，進(jìn)入潔凈生產(chǎn)區內人員按操作規程進(jìn)行更衣、洗手和消毒。工作服的質(zhì)量、式樣和穿著(zhù)方式應與生產(chǎn)操作的要求和操作區的潔凈級別相適應。

●  A/B級潔凈區；用頭罩把頭發(fā)和胡須等全部遮蓋，頭罩塞進(jìn)衣領(lǐng)內，戴口罩、手套和防護目鏡。穿滅菌消毒的腳套，褲子塞進(jìn)腳套內，袖口塞進(jìn)手手套內。工作服應為滅菌連體工作服。

●  C級潔凈區；應把頭發(fā)和胡須等全部遮蓋，戴口罩，工作服應為滅菌連體工作服或分體工作服，穿適當的鞋子或鞋套。

●  D級潔凈區；應把頭發(fā)和胡須等全部遮蓋，穿適當的工作服、鞋子或鞋套。

5，工作服應按操作規程進(jìn)行清洗、滅菌。洗衣房宜單獨設置。

（五）無(wú)菌藥品生產(chǎn)廠(chǎng)房的管理；

1，潔凈廠(chǎng)房設計，應盡量避免管理和監管人員不必要的進(jìn)入潔凈生產(chǎn)區，可由外部觀(guān)察。

2，為了防止污染和交叉污染，潔凈生產(chǎn)區根據生產(chǎn)的產(chǎn)品性質(zhì)，分別維持必要的正壓或負壓。設送風(fēng)機事故報警系統。

3，A/B級潔凈區內禁止設水池和地漏。其他潔凈區可適當設水池和地漏，而且，應方便清潔，有阻氣的功能和防倒灌措施。

4，更衣室要分一更和二更，一更為更外出服室，二更為更潔凈工作服室。

5，人員、物料進(jìn)入潔凈生產(chǎn)區必須通過(guò)氣閘（緩沖）室，氣閘（緩沖）室設有不能同時(shí)開(kāi)啟的兩道門(mén)。

6， 產(chǎn)生大量粒子的生產(chǎn)工序和設備要設獨立的排風(fēng)系統。

（六）無(wú)菌藥品生產(chǎn)的設備的管理；

1，未經(jīng)滅菌的傳送帶不得在A(yíng)/B級潔凈區與低級別潔凈區之間穿越。

2，生產(chǎn)設備和輔助裝置的設計和安裝應方便在潔凈區外進(jìn)行操作、保養和維修。

3，潔凈區的空氣凈化系統應保持連續運行，維持相應的潔凈度等級，因故停機后在開(kāi)啟時(shí)應確認能達到規定的潔凈度等級，對該區進(jìn)行必要的清潔、消毒、滅菌，監測合格方可重新生產(chǎn)。

4，關(guān)鍵設備，如：滅菌柜、空氣凈化系統、工藝用水系統，工藝用氣系統等，應經(jīng)確認和批準方能使用。

5，過(guò)濾器不應脫落纖維。過(guò)濾器不得與產(chǎn)品發(fā)生反應，釋放污染對產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響。

（七）無(wú)菌藥品生產(chǎn)的消毒和滅菌；

1，按操作規程對潔凈區進(jìn)行清潔和消毒，消毒劑的種類(lèi)應多于一種，不得用紫外線(xiàn)替代化學(xué)消毒。

2，應監測消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況，消毒劑和清潔劑應放在清潔容器內，不得過(guò)期使用。A/B級潔凈區用無(wú)菌的消毒劑和清潔劑。

3，必要時(shí)，可采用熏蒸方法降低潔凈區內的衛生死角的微生物污染。

4，滅菌可采用濕熱滅菌、干熱滅菌、離子輻射滅菌、環(huán)氧乙烷滅菌和過(guò)濾除菌等方式進(jìn)行滅菌，每一種滅菌方式都有其特定的適用范圍。

5，任何一種滅菌方式使用前，必須采用物理檢測手段和生物指示劑，驗證其適用性及達到滅菌效果。

6，應定期對滅菌工藝的有效性進(jìn)行再驗證。

7，使用生物指示劑時(shí)，應有嚴格的管理措施，防止由此所致的微生物污染。

8，應有明確區分已滅菌產(chǎn)品和待滅菌產(chǎn)品的方法。 

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