抗生素簡(jiǎn)史

物競天擇，適者生存。人們一般都把這句話(huà)中的適者自動(dòng)代換成了強者，并毫不猶豫地認為弱肉強食就是生命世界中最基本的游戲規則。然而，當巴斯德揭開(kāi)了微生物和眾多疾病之間關(guān)系的神秘面紗之后，生命世界中的適者，在很大程度上已經(jīng)與抵御疾病的能力相關(guān)聯(lián)。顯然，某些細菌和病毒擅長(cháng)把其他活的或死的生命體當作它們的食物，在進(jìn)化過(guò)程中各種生命體演變出對付它們攻擊的防御手段。而細菌們自然也演變出克服防御的手段，甚至利用生命體的防御辦法來(lái)反防御——想想引起艾滋病的病毒。這種永無(wú)休止的、不斷升級的軍備競賽，極大地促進(jìn)了生命世界的多樣性，甚至成為生物學(xué)家解釋生命世界為何會(huì )出現性別演化的基本理由之一。

人類(lèi)是個(gè)極其好斗的物種，有史以來(lái)有記錄的戰爭不可勝數，然而據歷史和醫學(xué)專(zhuān)家估計，和死于微生物和寄生蟲(chóng)感染的人數相比，死于人類(lèi)之間自相殘殺的人數至少低一個(gè)數量級。更進(jìn)一步地說(shuō)，大型戰爭中死于瘟疫和非致命傷口致命感染的士兵人數，也比直接戰死沙場(chǎng)的人數也要多得多。但第二次世界大戰是個(gè)顯著(zhù)的例外，而將死亡比例扭轉的是人類(lèi)歷史上第一種抗生素——青霉素。有人總結，第二次世界大戰給人類(lèi)帶來(lái)的具有革命性影響的事物有：原子彈、青霉素和計算機等等，這樣的清單有許多，但無(wú)論是誰(shuí)來(lái)總結，沒(méi)人會(huì )忘記青霉素。事實(shí)上，在許多醫學(xué)史專(zhuān)家看來(lái)，青霉素進(jìn)入藥典，才真正標志著(zhù)現代醫學(xué)的正式誕生，即便在此之前，我們已經(jīng)擁有了狂犬病疫苗。畢竟抗生素的廣泛應用標志著(zhù)，醫學(xué)現在第一次真的有能力，把人類(lèi)從適者生存最大的一個(gè)沙場(chǎng)上解救出來(lái)。

青霉素傳奇

關(guān)于弗萊明如何發(fā)現青霉素的半神話(huà)故事，可能每一個(gè)高中生都已經(jīng)知道了。1928年9月3號，度假歸來(lái)的弗萊明，剛進(jìn)實(shí)驗室，其前任助手普利斯來(lái)串門(mén)，寒暄中問(wèn)弗萊明最近在做什么，于是弗萊明順手拿起一個(gè)培養基，準備給他解釋時(shí)，發(fā)現培養基邊緣有一塊因溶菌而顯示出的慘白色。對這個(gè)發(fā)現的探索成果，于1930年6月發(fā)表，正是這篇論文使弗萊明獲諾貝爾獎。許多人羨慕弗萊明的好運，然而，青霉素遠不是人類(lèi)發(fā)現的第一種抗生素，甚至弗萊明也并不是第一個(gè)發(fā)現青霉菌擁有抗菌能力的科學(xué)家，這一切得從微生物的頡頏現象說(shuō)起。

自巴斯德等人開(kāi)創(chuàng )微生物學(xué)之后，微生物彼此之間在生長(cháng)上相互對抗（頡頏）的現象就被各國學(xué)者陸續發(fā)現并報道。羅伯茨是第一個(gè)發(fā)現頡頏現象并報道的微生物學(xué)家，1874年，論文發(fā)表在英國《皇家學(xué)會(huì )會(huì )報》上。他不僅發(fā)現真菌的生長(cháng)常常能抑制細菌的生長(cháng)，并且在這篇論文中他已經(jīng)談到青霉菌對細菌生長(cháng)的影響。1876年，廷德?tīng)栐趶V泛研究霉菌和細菌相互影響的論文中，再次報道了青霉菌溶解細菌的現象，并總結發(fā)現霉菌和細菌之間的生存競爭中，霉菌通常是勝利者。

1885年，巴比斯和科尼爾開(kāi)創(chuàng )了交叉劃線(xiàn)技術(shù)以便研究細菌彼此之間的相互作用。這一技術(shù)為理解頡頏現象提供了更好的實(shí)驗基礎，弗萊明也是利用這一技術(shù)確認了青霉素的存在。1887年，加雷利用這一技術(shù)率先發(fā)現，銅綠假單胞桿菌可以產(chǎn)生并分泌某種可擴散的“毒素”，它能夠抑制包括葡萄球菌在內的各種細菌的生長(cháng)。這篇報道掀起了一個(gè)研究銅綠假單胞桿菌毒素的小風(fēng)潮，在19世紀80年代后期和90年代出現了研究這種毒素的大量論文，而能對抗微生物的化學(xué)物質(zhì)也開(kāi)始被稱(chēng)為抗生素。在這些研究中最引人注目的是埃默里奇和洛在1899年發(fā)表的論文，他們證明利用假單胞桿菌的無(wú)細胞提取物局部治療傷口感染，可取得較好的效果。這可能是醫學(xué)史上第一個(gè)，主動(dòng)應用抗生素治療感染的臨床實(shí)驗研究了。有識之士，對這樣的研究中潛在的巨大醫學(xué)價(jià)值所激勵，各式各樣的青霉菌菌株和銅綠單胞桿菌成了引人注目的研究對象，并對它們用于治療疾病的可能性進(jìn)行了評價(jià)。他們發(fā)現并證明了微生物間頡頏現象大量存在，并且也證實(shí)在一些情況下，這種作用是由可擴散的抗生素所引起。

雖然人們認識到了微生物的頡頏作用，然而受到當時(shí)分離純化實(shí)驗技術(shù)的限制，抗生素的研究進(jìn)展十分緩慢。直到1912年，微生物學(xué)家才從某種真菌中分離出了曲酸，1920年至1929年僅有格蘭泰和帕斯則發(fā)現了放線(xiàn)菌素，威瑞德和斯特朗克則發(fā)現了綠膿菌素。然而這些抗生素要么效力不高或毒性較大，并無(wú)大的實(shí)用價(jià)值，因此它們的發(fā)現都未引起多大的反響。即便弗萊明所發(fā)現的青霉素，在當時(shí)也并不為他自己和人們所重視。首先青霉素不穩定難于純化，其次弗萊明還發(fā)現葡萄球菌，最常見(jiàn)的引起感染性疾病的細菌之一，可快速的對青霉素產(chǎn)生抗性，更糟糕的是他還發(fā)現青霉素對豚鼠這種實(shí)驗動(dòng)物具有致死性，因為這些原因弗萊明后來(lái)放棄了對青霉素的進(jìn)一步研究。

當然除了微生物以外，很多生物也能合成并分泌對抗細菌生長(cháng)的物質(zhì)，某些青蛙能合成一種物質(zhì)防只細菌在它濕潤的皮膚上過(guò)度生長(cháng)，事實(shí)上我們也能通過(guò)汗腺等分泌一種酶溶解某些種類(lèi)的細菌，這就是弗萊明此前發(fā)現的溶菌酶，遺憾的是溶菌酶所對抗的細菌在醫學(xué)上價(jià)值不大。

雖然青霉素的發(fā)現者是弗萊明，但讓青霉素成為藥物的人是錢(qián)恩，他從希特勒的迫害下逃出來(lái)，在牛津研究溶菌酶，驚訝的發(fā)現弗萊明不僅還活著(zhù)，并且還研究了另一種同樣能對抗微生物的物質(zhì)——青霉素。作為一個(gè)生物化學(xué)家，錢(qián)恩對微生物學(xué)了解不多，通過(guò)青霉素，他對當時(shí)發(fā)現的由其他霉菌所分泌的種種抗生素的文獻進(jìn)行了調研，最后認定青霉素具有巨大的醫學(xué)潛力。

因此他申請將研究領(lǐng)域從溶菌酶轉到青霉素的分離純化。到二戰開(kāi)始時(shí)，他已經(jīng)得到幾毫克較純的可用于肌肉注射的青霉素。這時(shí)，牛津附近一家醫院中的一個(gè)警察患者，發(fā)生了急性葡萄球菌血液中毒，這個(gè)病在當時(shí)必死無(wú)疑，而且死亡速度很快。經(jīng)過(guò)青霉素治療后，病人病情得到極大緩解，所有人都認為奇跡即將出現，但不幸的是青霉素的量實(shí)在太少，即便病人尿液中的青霉素，都被再次分離回收利用，病人最終還是死于血液中卷土重來(lái)的葡萄球菌。

雖然悲劇最終沒(méi)有被阻止，但大多數人通過(guò)這次治療，都認識到了青霉素的價(jià)值，也讓錢(qián)恩堅定了青霉素可以創(chuàng )造醫學(xué)奇跡的信念。也許，我們應該感謝的是，這位病人對青霉素沒(méi)有嚴重過(guò)敏，否則錢(qián)恩絕沒(méi)有勇氣去美國，游說(shuō)大規模投資青霉素的生產(chǎn)。其后由英美科學(xué)家合作展開(kāi)的青霉素批量生產(chǎn)的攻關(guān)小組成立，并最終實(shí)現了青霉素的工業(yè)化生產(chǎn)，至于因青霉素而展開(kāi)的一系列保密戰、間諜戰等等足夠拍攝一部比007還007的電影。

抗生素時(shí)代

如果說(shuō)青霉素傳奇中充滿(mǎn)了偶然、機遇和幸運這些詞匯，那么瓦克斯曼就是一個(gè)讓人掃興的家伙，一個(gè)傳奇的敵人。當青霉素在二十世紀40年代崢嶸初露的時(shí)候，他于1942年，首先精確的定義了抗生素的概念，將之用于專(zhuān)指來(lái)自于微生物在代謝中產(chǎn)生的，具有抑制它種微生物生長(cháng)和活動(dòng)甚至殺滅它種微生物的性能的化學(xué)物質(zhì)。這樣就將溶菌酶以及大腸桿菌素這樣的物質(zhì)排出在了抗生素的范圍以外。為尋找和研究抗生素提供了一個(gè)清晰的討論基礎。

然后，他和他的學(xué)生開(kāi)始了抗生素的暴力搜索，將目光鎖定在土壤中的萬(wàn)千微生物之中，他堅信抗生素是微生物彼此大戰中的化學(xué)武器，土壤中一定存在多種能夠制造各種抗生素的霉菌，正是因為這些抗生素的存在，才極大的抑制了各種微生物的大量繁殖。功夫不負有心人，在篩查了近萬(wàn)種微生物后，1944年，他發(fā)現了一種新抗生素-鏈霉素，它由灰色鏈霉菌產(chǎn)生的。很有意思的是，鏈霉素是青霉素的非常理想的伙伴。青霉素可殺滅革蘭氏陽(yáng)性菌，而瓦克斯曼發(fā)現的鏈霉素則作用于革蘭氏陰性菌以及青霉素無(wú)效的分枝桿菌。由于已經(jīng)有了青霉素的生產(chǎn)經(jīng)驗和設備，鏈霉素很快即能大量生產(chǎn)，迅速成為抗生素家族中的重要成員。大名鼎鼎的肺結核正是由分枝桿菌引起，鏈霉素的發(fā)現直接導致結核病治療的革命，讓剛剛興起的大型外科肺部分切除的肺結核專(zhuān)科治療醫院損失慘重無(wú)疾而終。

瓦克斯曼的成功，讓眾多大制藥公司開(kāi)始了一場(chǎng)土壤淘金旋風(fēng)，由此建立和完善了一整套抗生素制藥工業(yè)。在短短的二十年之間，今日大家熟悉的各種抗生素陸續登場(chǎng)，金霉素(1947)、氯霉素(1948)、土霉素(1950)、制霉菌素(1950)、紅霉素(1952)、卡那霉素（1958）等等。這些抗生素的問(wèn)世，使各種細菌性疾病及立克次體病得以成功的治療。據WHO的流行病統計學(xué)家估計，各種抗生素的使用，使人類(lèi)平均壽命大約增長(cháng)了10年。

當全世界的土壤幾乎被制藥公司翻了一個(gè)遍之后，1958年，謝漢開(kāi)始了人工改造青霉素之路，得到6-氨基青霉烷酸，這個(gè)重要的中間體。通過(guò)給6-氨基青霉烷酸增加不同的側鏈基團，可以獲得各種不同的半合成青霉素。由此制藥工業(yè)可以開(kāi)發(fā)一個(gè)抗生素家系。對抗生素進(jìn)行人工改造可以增加藥物效果、穩定性甚至還能擴大抗菌譜。半合成抗生素中最著(zhù)名的當數頭孢家族，1961年，Abraham從頭孢霉菌代謝產(chǎn)物中發(fā)現了頭孢菌素C。加上不同側鏈后，成功地合成許多高活力的半合成頭孢菌素。由此產(chǎn)生了頭孢x代這樣的稱(chēng)呼。人類(lèi)的健康史由此挺進(jìn)了因公共衛生和抗生素帶來(lái)的黃金時(shí)代，公共衛生和抗生素的結合，使傳染病的死亡率下降極快，以致1969年美國衛生總監甚至認為“可以把關(guān)于傳染病的書(shū)收起來(lái)的時(shí)候了”，人類(lèi)健康的黃金時(shí)代已經(jīng)到來(lái)。

紅色皇后原則

醫學(xué)史家喜歡把抗生素大量使用前的時(shí)代，稱(chēng)為黑暗時(shí)代，那時(shí)候可以輕易致人于死地的，感染性和傳染性疾病眾多。然而，今天有人已經(jīng)開(kāi)始警告黃金時(shí)代即將結束，如果我們還像敗家子般肆意“揮霍”抗生素的話(huà)，重返黑暗時(shí)代并非危言聳聽(tīng)。事實(shí)上，今日的葡萄球菌引起的感染，如果使用最初發(fā)現的青霉素來(lái)治療，治愈率將會(huì )下降到1%，換句話(huà)說(shuō)最基本的青霉素，事實(shí)上已經(jīng)徹底的失去了從前傳奇般的療效�，F在的葡萄球菌早已獲得了對抗青霉素的能力。其實(shí)青霉素應用不到十年，細菌對青霉素的抗性就開(kāi)始迅速增長(cháng)，讓有識之士感到恐慌。半合成抗生素的出現，從某種程度上來(lái)說(shuō)就是應對青霉素危機的無(wú)奈之舉。

各種因細菌導致的感染性和傳染性疾病已經(jīng)有卷土重來(lái)的趨勢，其中肺結核表現得十分突出，比如就美國紐約結核病人統計數據而言，三分之一以上的結核病人是由抗一種抗生素的抗藥性結核菌所致，抗兩種或兩種以上抗生素在新病例中占3％。如果你感染的是多抗藥性結核菌，那么你只有50％的生存希望，這已經(jīng)與抗生素發(fā)現前的狀況相一致。美國曾經(jīng)希望在2010年徹底消滅結核病，然而現在的現狀則是發(fā)病率的逐年攀升。

如果說(shuō)，二十世紀中期，瓦克斯曼堅信土壤中充滿(mǎn)了抗生素的時(shí)候，只是個(gè)純粹的臆測。如今土壤中恐怕已經(jīng)真的充滿(mǎn)了抗生素。青霉素取得的巨大成功，讓人們慷慨的將抗生素這樣的利器四處揮灑，不僅在疾病的治療上，各大養殖場(chǎng)為了預防假想中的各種感染，將抗生素直接加入飼料中等等諸如此類(lèi)。無(wú)論你是否愿意我們食用的肉蛋禽奶中都含有微量的抗生素，我們在不斷的毫無(wú)必要的殺死眾多敏感菌。然而，除了天花可以算被人類(lèi)滅絕了以外，其他各種可致人于死地的微生物，沒(méi)有哪一種退出了歷史的舞臺。伴隨著(zhù)抗生素濫用的現實(shí)是，我們幫那些因為突變或者其他好運，獲得對抗抗生素能力的細菌個(gè)體獲取了廣闊的生存空間，它們迅速的填補了敏感菌死后留下的生存空間。我們給自己培養了越來(lái)越強大的敵人，萬(wàn)古霉素曾經(jīng)被認為是終極抗生素，然而能夠對抗萬(wàn)古霉素的細菌也已經(jīng)出現。

在《紅色皇后》一書(shū)中有句名言，“你只有不停地跑才能保持在原地”，自青霉素大規模投入臨床應用以后，人類(lèi)和微生物之間的軍備競賽已經(jīng)持續了數十年，我們還能在多長(cháng)時(shí)間里保持優(yōu)勢，已經(jīng)是個(gè)嚴峻的問(wèn)題，但我想沒(méi)有人愿意回到那個(gè)平均壽命四十歲甚至更短的黑暗時(shí)代。要想保持優(yōu)勢，除了開(kāi)發(fā)新的抗生素以外，加強抗生素的監管力度，醫療系統等行業(yè)合理使用抗生素，是當前許多國際組織向各個(gè)國家呼吁的重點(diǎn)。

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