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耐藥現狀及耐藥機制
1、β內酰胺類(lèi)抗生素
在上個(gè)世紀四、五十年代，當青霉素被應用于臨床初期，SP對青霉素是相當敏感的。當時(shí)大部分菌株的青霉素MIC 0.015～0.03 mg/L。上世紀60年代，在澳大利亞和新幾內亞，部分SP出現了對青霉素敏感性降低的現象，分離出對青霉素耐藥的SP（penicillinresistant streptococcus pneumoniae, PRSP）。70年代末，南非報道了對青霉素高水平耐藥的菌株，這些菌株的青霉素MIC高達2～4 mg/L。在美國，SP對青霉素的耐藥情況在70年代及80年代初沒(méi)有顯著(zhù)的變化，持續保持在10%或更低。但在80年代末及整個(gè)90年代，SP對青霉素的耐藥性發(fā)生了戲劇性的變化，不敏感率顯著(zhù)增加。有報道稱(chēng)，在1993～2004年，耐藥菌株增加了近30倍。亞洲地區耐藥性病原監測網(wǎng)（ANSORP）的監測結果表明SP對青霉素的耐藥率為29.4%，不敏感率為52.4%。2000～2002年兒童鼻咽部分離887株SP對青霉素耐藥率為6.4%，青霉素不敏感率39.9%。
2001年美國臨床實(shí)驗室國家標準委員會(huì )（National Committee for Clinical Laboratory Standards, NCCLS）判斷SP對青霉素耐藥的標準是：MIC≥2 mg/L為耐藥；MIC 0.12～1.0 mg/L為中度耐藥；≤0.06 mg/L為敏感。
青霉素耐藥的產(chǎn)生是由于細胞壁上一種或多種青霉素結合蛋白（PBP）的改變，這種改變同樣可以影響到PBP與整個(gè)β內酰胺類(lèi)抗生素的結合。如果抗生素在感染部位有足夠濃度的話(huà)，這種耐藥機制即可被克服。在呼吸道感染的情況下，只要給予適當劑量的藥物，大部分的SP對β內酰胺類(lèi)抗生素，比如靜脈滴注頭孢曲松和口服阿莫西林仍然保持敏感。
2、大環(huán)內酯類(lèi)和林可霉素類(lèi)抗生素
SP對大環(huán)內酯類(lèi)藥物的耐藥率在近20～30年間迅速增長(cháng)。Alexander Project研究結果顯示，1998～2000年全球紅霉素耐藥率為24.6%。亞洲國家耐藥程度比歐美國家嚴重，ANSORP的監測結果表明，1998～2001年亞洲地區對大環(huán)內酯類(lèi)抗生素耐藥的SP（macrolideresistant streptococcus pneumoniae, MRSP）占59.3%。我國北京、上海、廣州三家兒童醫院上呼吸道感染患兒鼻咽部SP紅霉素耐藥率為84.3%。
SP對大環(huán)內酯類(lèi)的藥敏試驗分為三種情況：敏感（MIC<1 mg/L）、低度耐藥（MIC 1～32 mg/L）和高度耐藥（MIC>64 mg/L）。低度耐藥和高度耐藥的臨床特點(diǎn)即對現有的所有大環(huán)內酯類(lèi)藥物均出現耐藥，兩者不同之處在于前者對林可霉素通常敏感。兩者的耐藥機制也有所不同：低度耐藥常常由mefA基因介導，耐藥表型為M型（即對大環(huán)內酯類(lèi)耐藥而對林可霉素類(lèi)敏感）；高度耐藥常常由ermB基因介導，耐藥表型為MLSB型（即對大環(huán)內酯類(lèi)、林可霉素類(lèi)和鏈陽(yáng)霉素B類(lèi)均耐藥）。M型的耐藥機制為泵出機制，即將細胞內的大環(huán)內酯類(lèi)藥物移至細胞外；MLSB型的耐藥機制為核糖體靶位修飾機制，主要由SP產(chǎn)生甲基酶使核糖體亞基中的腺嘌呤發(fā)生雙甲基化，從而阻止大環(huán)內酯類(lèi)、林可霉素、鏈陽(yáng)霉素B等抗生素與之結合。美國在2000～2004年對MRSP菌株的觀(guān)察性研究中發(fā)現，在11 576株菌株中，M表型占主導地位（65.7%），而MLSB表型在研究過(guò)程中由初期的9.7%上升至18.4%。而在全球的其它地區MLSB表型仍較為流行。
3、喹諾酮類(lèi)抗生素
大部分SP對喹諾酮類(lèi)藥物保持較高的敏感性，但近期南非報道了當地兩所結核病醫院，在用喹諾酮類(lèi)藥物治療多重耐藥結核病的過(guò)程中，12例病例發(fā)生了對左氧氟沙星耐藥的SP的侵襲性感染。
喹諾酮類(lèi)抗生素所攻擊的目標是DNA促旋酶和拓撲異構酶IV，它們對DNA超螺旋結構和細胞的增殖是至關(guān)重要的。SP對喹諾酮類(lèi)的耐藥是由于染色體的促旋酶gyrA基因和（或）拓撲異構酶IVparC基因發(fā)生突變造成的。任何一個(gè)基因突變，往往表現對喹諾酮類(lèi)呈低水平耐藥；而兩個(gè)基因均發(fā)生突變，則表現為高水平耐藥，即對喹諾酮類(lèi)多種抗生素發(fā)生耐藥。
4、四環(huán)素類(lèi)抗生素
SP對四環(huán)素類(lèi)抗生素的耐藥是通過(guò)tet介導的核糖體蛋白形成的，而tet基因往往攜帶接合性轉座子或質(zhì)粒，造成了耐藥性在細菌間的擴散。tet基因在人類(lèi)、動(dòng)物及周?chē)h(huán)境中的多種細菌中被證實(shí)，而在SP中主要為tet (M), 偶爾可以發(fā)現tet (O)。該基因編碼胞質(zhì)蛋白，從而保護細菌的核糖體免受四環(huán)素類(lèi)抗生素的攻擊。由于tet (M)和erm (B)基因定植于同一染色體的接合性轉座子，因此對四環(huán)素類(lèi)的耐藥性與對大環(huán)內酯類(lèi)的耐藥性有一定的相關(guān)性。據近期美國報道的對2000～2004年近40 000株SP的觀(guān)察性研究發(fā)現，四環(huán)素類(lèi)的耐藥率為14.6%～15.9%，并且該耐藥率有每年輕度下降的趨勢。
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