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質(zhì)粒是一種染色體外的DNA，耐藥質(zhì)粒廣泛存在于革蘭陽(yáng)性和陰性細菌中，幾乎所有致病菌都有耐藥質(zhì)粒。因此通過(guò)耐藥質(zhì)粒傳遞的耐藥現象最為主要，也最常見(jiàn)。耐藥質(zhì)粒有兩種主要類(lèi)型，即接合型質(zhì)粒和非接合型質(zhì)粒。接合型質(zhì)粒的耐藥因子包括具有一個(gè)至數個(gè)耐藥基因，通過(guò)改變細菌細胞壁或細胞膜的通透性，或阻斷抗菌藥到達作用靶位等作用，使細菌對抗菌藥產(chǎn)生耐藥的決定因子，以及負責耐藥因子轉移時(shí)所需物質(zhì)的制備和合成的耐藥轉移因子。非接合型質(zhì)粒的耐藥因子僅有耐藥決定因子而無(wú)耐藥轉移因子，故不能通過(guò)細菌接合轉移。
抗菌藥有多種類(lèi)型，但細菌在抵抗各個(gè)藥物的作用時(shí)，可通過(guò)一種或多種途徑對一種或多種不同類(lèi)型的抗菌藥產(chǎn)生耐藥性。主要有：
（1）產(chǎn)生藥物失活酶或鈍化酶。如β內酰胺酶(β-lactamase)使β內酰胺類(lèi)抗菌藥的酰胺鍵斷裂而失去抗菌活性。目前最重要的β內酰胺酶是超廣譜β內酰胺酶(ESBLs)、染色體異型酶(AmpC)和OXA。ESBLs主要由質(zhì)粒介導, 大約有160余種，分為T(mén)EM、SHV、OXA等類(lèi)型。TEM 型由廣譜酶TEM-1 和TEM-2 的基因發(fā)生突變，造成1～4 個(gè)氨基酸改變形成的一系列酶蛋白，目前大約有70余種。SHV 型有30余種，由廣譜酶SHV-1 的基因發(fā)生突變，造成1～4 個(gè)氨基酸改變而形成。OXA 型有13 種，主要的水解底物是苯唑西林，故又命名為OXA，是來(lái)源于OXA-1、OXA-2和OXA-10三種基因發(fā)生突變所至。ESBLs 主要在肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌中發(fā)現，在腸桿菌屬、變形桿菌屬、沙雷菌屬等其他腸桿菌科及銅綠假單胞菌中也多有發(fā)現。ESBLs導致細菌對第三代頭孢菌素、氨曲南及第四代頭孢菌素耐藥。AmpC既可由染色體介導,也可由質(zhì)粒介導,因對頭孢菌素水解率高于青霉素類(lèi),故又稱(chēng)為頭孢菌素酶,迄今已達30余種，已報道的質(zhì)粒介導AmpC 型酶有MIR-1、 ACT-1、 CMY-2、 LAT-1、 LAT-2 等;OXA是 ESBLs酶的一種，又稱(chēng)金屬β內酰胺酶或碳青霉烯水解酶，能滅活青霉素、頭孢菌素和碳青霉烯類(lèi)抗菌藥,甚至能滅活酶抑制劑,包括克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦等。
氨基苷類(lèi)鈍化酶是細菌對氨基苷類(lèi)產(chǎn)生耐藥性的最常見(jiàn)也是重要的機制。許多革蘭陰性桿菌、金葡菌和腸球菌屬等均可產(chǎn)生鈍化酶，對氨基苷類(lèi)分子結構中的氨基糖分子的活性基因進(jìn)行修飾而使之失去抗菌作用。目前已知有乙酰轉移酶(AAC)、磷酸轉移酶(APH)和核苷轉移酶(AAD 或ANT)3類(lèi)鈍化酶。不同的氨基苷類(lèi)可為同一種酶所鈍化，而同一抗菌藥又可為多種鈍化酶所鈍化。這是因為一種抗菌藥的分子結構中可能存在多個(gè)結合點(diǎn)所致。例如妥布霉素可為6 種酶所鈍化，慶大霉素可為5 種酶所鈍化，而阿米卡星則主要為一種AAC所鈍化。
（2）靶部位發(fā)生改變。細菌可改變抗菌藥與核糖體的結合部位而導致大環(huán)內酯類(lèi)、林可霉素類(lèi)和氨基苷類(lèi)等藥物不能與其作用靶位結合，也可阻斷抗菌藥抑制細菌合成蛋白質(zhì)的能力。細菌對大環(huán)內酯類(lèi)的耐藥主要是因為核糖體50S的腺嘌呤殘基轉錄后甲基化，使藥物不能與核糖體結合而抑制了蛋白質(zhì)的合成。細菌核糖體30S 亞單位的S12 蛋白可發(fā)生突變，使鏈霉素不能與核糖體結合而導致耐藥。革蘭陽(yáng)性菌可由于其青霉素結合蛋白(PBPs)的改變，使其與β內酰胺類(lèi)抗菌藥的親和力降低，導致細菌耐藥。例如肺炎鏈球菌可以從耐青霉素鏈球菌屬中獲得耐藥基因片段與自身基因組合成鑲嵌式耐藥基因， 使之成為耐青霉素肺炎鏈球菌。金葡菌與屎腸球菌中的一些菌株可誘導產(chǎn)生新的PBPs，與β內酰胺類(lèi)的親和力明顯降低，造成細菌耐藥。在淋病奈瑟球菌和流感嗜血桿菌等革蘭陰性菌的某些菌株中也存在與β內酰胺類(lèi)親和力降低的PBPs 而導致細菌耐藥。
（3）膜泵外排。細菌普遍存在著(zhù)主動(dòng)外排系統，它們能將進(jìn)入細胞內的多種抗菌藥物主動(dòng)泵出細胞外，導致細菌耐藥。目前已知有5個(gè)家族、20多種外排泵。主動(dòng)外排系統首先是在大腸埃希菌對四環(huán)素的耐藥機制研究中發(fā)現的。細菌中的主動(dòng)外排系統可分為4類(lèi)： MF 類(lèi)、RND 類(lèi)、Smr 類(lèi)和ABC 類(lèi)。在銅綠假單胞菌、淋病奈瑟球菌、肺炎克雷伯菌、包皮垢分支桿菌、金葡菌、大腸埃希菌、肺炎鏈球菌、化膿鏈球菌等細菌以及白念珠菌中均存在主動(dòng)外排系統。氯霉素、紅霉素、氟喹諾酮類(lèi)和β內酰胺類(lèi)等抗菌藥物均可由一種或數種主動(dòng)外排系統泵出細胞外。
（4）其他。如建立靶旁路系統，使金葡菌產(chǎn)生青霉素結合蛋白PBP2a，取代了固有的青霉素結合蛋白PBPs，與β內酰胺類(lèi)抗生素的親和力減低，致甲氧西林對金葡菌耐藥； 改變代謝途徑, 使抗菌藥物與細菌生長(cháng)所必須物質(zhì)如葉酸結合,影響其生長(cháng)繁殖;降低細胞膜(或壁)的通透性，導致細菌膜蛋白變性、膜孔蛋白缺損或形成生物膜，使亞胺培南對銅綠假單孢菌耐藥等。
通常情況下，由染色體介導的耐藥性，耐藥基因是由染色體編碼介導,即DNA或RNA突變所致，耐藥菌往往有一定缺陷，其特點(diǎn)是發(fā)生率較低(1/105)。但質(zhì)粒(又稱(chēng)R-質(zhì)粒)介導產(chǎn)生的耐藥菌則與敏感菌一樣，特點(diǎn)是通過(guò)轉化、轉導、結合及易位等方式,其發(fā)生率高，通常表現在產(chǎn)生失活酶或修飾酶而耐藥�？裳杆偕L(cháng)繁殖，并可在正常人和體弱者中引起感染。無(wú)論質(zhì)�；蛉旧w介導的耐藥性，一般只發(fā)生于少數細菌中，難于與占壓倒優(yōu)勢的敏感菌競爭，故其危害性不大。只有當敏感菌因抗菌藥物的選擇性作用而被大量殺滅后，耐藥菌才得以大量繁殖而成為優(yōu)勢菌，并導致各種感染的發(fā)生。因此，細菌耐藥性的發(fā)生和發(fā)展是抗菌藥物廣泛應用，特別是無(wú)指征的過(guò)度使用和濫用的后果。
耐藥基因和耐藥菌株在人與人或人與畜之間均能夠傳播與蔓延。當一個(gè)病人感染耐藥菌株，就可以成為重要的傳播源。在醫院，一個(gè)感染了MRSA的病人，往往成為其他許多人感染或帶菌的來(lái)源。因此，在采取行動(dòng)遏制耐藥性時(shí)，除了應該考慮耐藥性的出現，也必須考慮耐藥菌株的傳播。
單一微生物細胞能夠攜帶耐藥基因對付整個(gè)系列的、完全不相關(guān)的抗菌藥物。例如引起痢疾的志賀菌，它的基因鏈的每一個(gè)耐藥性編碼都能對抗一種不同的抗菌藥，所以它對任何一種抗菌藥可產(chǎn)生耐藥性。而且這一基因鏈能夠從一個(gè)細菌細胞傳遞到另一個(gè)細胞。因此，一種以往敏感的志賀菌，在一次攻擊過(guò)程中，就可以獲取5個(gè)或6個(gè)耐藥基因。一個(gè)細菌在24h內可將耐藥基因留下1,677,722個(gè)后代，還橫向傳給其他細菌。
抗菌藥物本身并不產(chǎn)生耐藥性，只是在抗菌藥物被不合理使用時(shí)才加劇這一過(guò)程。當抗菌藥物自然選擇有利于產(chǎn)生耐藥性基因的細菌生存時(shí)，耐藥性便產(chǎn)生了。所有抗菌藥物的使用，無(wú)論適宜與否，都對細菌群有一種選擇性的壓力，而且抗菌藥物使用越多，壓力越大。所以，不適當地使用，包括藥品的錯誤選擇、劑量不正確或不良的治療順應性等都能造成耐藥菌的產(chǎn)生。如肺炎，及時(shí)用青霉素治療，肺炎鏈球菌就會(huì )被殺死，感染在耐藥性出現之前得到治愈。然而，若藥物劑量或給藥間隔時(shí)間不準確，青霉素對肺炎鏈球菌的耐受突變株就有時(shí)間產(chǎn)生、繁殖、并替代對青霉素易感的菌群，不僅治療結果不好，而且使急性感染中的肺炎鏈球菌也就成了許多第一線(xiàn)藥品的耐藥菌。
據WHO最新估計，發(fā)達國家醫院抗菌藥物的使用率為30%，美國是20%、英國是22%。而我國抗菌藥物的使用率為60%～70%，過(guò)度使用和濫用的情況已很突出，細菌耐藥問(wèn)題也十分突出。葡萄球菌中耐甲氧西林的菌株已占金葡萄菌株的64%，占凝固酶陰性葡萄球菌的77%。這些細菌對青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、紅霉素、慶大霉素等常用抗菌藥多數耐藥。在我國目前用于MRSA治療的藥物主要用糖肽類(lèi)、萬(wàn)古霉素、替考拉寧、鏈陽(yáng)霉素和利奈唑烷。腸球菌的主要耐藥問(wèn)題是耐萬(wàn)古霉素的腸球菌（VRE）和高耐氨基糖苷類(lèi)的高耐藥菌株（HLAR）。全國26家醫院，HLAR占耐慶大霉素菌株的60%～80%，糞腸球菌與對萬(wàn)古霉素和替考拉寧的耐藥率分別為2.95%、0.83%，屎腸球菌則為5%和3%。大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌是易產(chǎn)超廣譜β內酰胺酶（ESBLs）的主要菌株，在我國1994年ESBLs分別為10%和12%，2000年分別為25%和30%，2001年分別為35.3%和32.7%。由于產(chǎn)ESBLs菌常對青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)和單酰胺類(lèi)藥物治療不佳，使病死率升高。
另?yè)䥽壹毦退幮员O測中心2002年的報告(60余家醫院)。MRSA的平均耐藥率，1988年為34.8%，1999年為33.8%，2000年為29.7%。MRSA對慶大霉素的耐藥率為65.7%，氯霉素為44%，環(huán)丙沙星為73.7%,紅霉素為89.1%,復方新諾明為67%,四環(huán)素為61%。
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