微生物藥物——抗生素

藥物和保健品是人類(lèi)戰勝疾病和提高生活質(zhì)量的重要物質(zhì)資源。隨著(zhù)人類(lèi)人口的急劇增長(cháng)環(huán)境惡化和人類(lèi)無(wú)知地濫用藥物使病原微生物的抗藥性空前提高，人類(lèi)面對的疾病威脅、疾病種類(lèi)都在日益增多，甚至許多疾病前所未有，對許多疾病甚至一無(wú)所知，且無(wú)藥可治。原有效的藥物急劇變得低效甚至無(wú)效，也無(wú)藥可替。另一些原已基本消滅的疾病近年又卷土重來(lái)。因此利用微生物及其產(chǎn)物提高人類(lèi)的生存質(zhì)量，減少疾病，和開(kāi)發(fā)微生物藥物資源，用于各種疾病的治療，對于推動(dòng)人類(lèi)社會(huì )的文明進(jìn)步具有重大意義。目前，國內外都在利用現代生物技術(shù)尤其是微生物技術(shù)，或對已知的各種藥物進(jìn)行改造，以提高療效或適應更為廣泛的疾病治療，或開(kāi)發(fā)新的藥物和保健品，擴大藥物資源。  

抗生素  

（一）、抗生素的特點(diǎn)  

1 、抗生素作用的特點(diǎn)  

抗生素是微生物的次生代謝產(chǎn)物，既不參與細胞結構，也不是細胞內的貯存性養料，對產(chǎn)生菌本身無(wú)害，但對某些微生物有拮抗作用，是微生物在種間競爭中戰勝其他微生物保存自己的一種防衛機制�？股�素具有不同于化學(xué)藥物的特點(diǎn)： 

（ 1 ）抗生素則能選擇性地作用于菌體細胞 DNA 、 RNA 和蛋白質(zhì)合成系統的特定環(huán)節，干擾細胞的代謝作用，妨礙生命活動(dòng)或使停止生長(cháng)，甚至死亡。而不同于無(wú)選擇性的普通消毒劑或殺菌劑�？股�素的抗菌活性主要表現為抑菌、殺菌和溶菌三種現象。這三種作用之間并沒(méi)有截然的界限�？股�素抗菌作用的表現與使用濃度、作用時(shí)間、敏感微生物種類(lèi)以及周?chē)�環(huán)境條件都有關(guān)系。 

（ 2 ）抗生素的作用具有選擇性，不同抗生素對不同病原菌的作用不一樣。對某種抗生素敏感的病原菌種類(lèi)稱(chēng)為該抗生素的抗生譜（抗菌譜）。例如淡紫灰鏈霉菌（ Streptomyces lavadulae ）產(chǎn)生的卮立霉素只對少數病毒有醫療作用，對細菌、真菌和其他多數病毒都沒(méi)有作用。廣譜抗生素對多種病原菌有抗生作用，例如青霉素對多種革蘭氏陽(yáng)性細菌都有良好藥效，鏈霉素對多種革蘭氏陽(yáng)性和陰性細菌都有良好藥效，對結核桿菌有特殊的療效。 

（ 3 ）有效作用濃度�？股�素是一種生理活性物質(zhì)。各種抗生素一般都在很低濃度下對病原菌就發(fā)生作用，這是抗生素區別于其他化學(xué)殺菌劑的又一主要特點(diǎn)。各種抗生素對不同微生物的有效濃度各異，通常以抑制微生物生長(cháng)的最低濃度作為抗生素的抗菌強度，簡(jiǎn)稱(chēng)有效濃度。有效濃度越低，表明抗菌作用越強。  

有效濃度在 100 mg/L 以上的屬作用強度較低的抗生素，有效濃度在 l mg/L 以下是作用強度高的抗生素。  

2 、抗生素作用機制  

據研究抗生素的作用位點(diǎn)大致有以下幾種：有的抑制細胞壁的形成，有的影響細胞膜的功能，有的干擾蛋白質(zhì)的合成，有的阻礙核酸的合成等。 

（ 1 ）、抑制細胞壁的合成 有些抗生素如青霉素、桿菌肽、環(huán)絲氨酸等能抑制細胞壁肽聚糖的合成。細胞壁肽聚糖的 N- 乙酰胞壁酸上的短肽鏈帶有四個(gè)氨基酸（即 L- 丙氨酸 -D- 谷氨酸 -L- 賴(lài)氨酸 -D- 丙氨酸）的一條四肽鏈。而青霉素的內酰胺環(huán)結構與 D- 丙氨酸末端結構很相似，從而能夠占據 D- 丙氨酸的位置與轉肽酶結合，并將酶滅活，肽鏈彼此之間無(wú)法連接，因而抑制了細胞壁的合成。又如多氧霉素（ Polyoxin) 是一種效果很好的殺真菌劑，其作用是阻礙細胞壁中幾丁質(zhì)的合成，因此對細胞壁主要由纖維素組成的藻類(lèi)就沒(méi)有什么作用。  

（ 2 ）、影響細胞膜的功能 某些抗生素，尤其是多肽類(lèi)抗生素如多粘菌素、短桿菌素等，主要引起細胞膜損傷，導致細胞物質(zhì)泄漏。如在多粘菌素分子內含有極性基團和非極性部分，極性基團與膜中磷脂起作用，而非極性部分則插入膜的疏水區，在靜電引力作用下，膜結構解體，菌體內的重要成分如氨基酸、核苷酸和鉀離子等漏出，造成細菌細胞死亡。作用于真菌細胞膜的大部分是多烯類(lèi)抗生素，如制霉菌素、兩性霉素等。它們主要與膜中的固醇類(lèi)結合，從而破壞膜的結構引起細胞內物質(zhì)泄漏，表現出抗真菌作用。 

（ 3 ）、干擾蛋白質(zhì)合成 能干擾蛋白質(zhì)合成的抗生生種類(lèi)較多，它們都能通過(guò)抑制蛋白質(zhì)生物合成來(lái)抑制微生物的生長(cháng)，而并非殺死微生物。不同的抗生素抑制蛋白質(zhì)合成的機制不同，有的作用于核糖體 30 S 亞基，有的則作用于 50 S 亞基，以抑制其活性。  

（ 4 ）、阻礙核酸的合成 這類(lèi)抗生素主要是通過(guò)抑制 DNA 或 RNA 的合成而抑制微生物細胞的正常生長(cháng)繁殖。如絲裂霉素通過(guò)與核酸上的堿基結合，形成交叉連結的復合體以阻礙雙鏈 DNA 的解鏈，影響 DNA 的復制。博萊霉素可切斷 DNA 的核苷酸鏈，降低 DNA 分子量，干擾 DNA 的復制。利福霉素能與 RNA 合成酶結合，抑制 RNA 合成酶反應的起始過(guò)程。放線(xiàn)菌素 D 能阻止依賴(lài)于 DNA 的 RNA 合成。  

3 、抗生素的分類(lèi)  

目前已知的抗生素種類(lèi)很多，根據其化學(xué)結構可把抗生素分為以下九大類(lèi)： ① β - 內酰胺類(lèi)抗生素，其分子中含β - 內酰胺環(huán)，如青霉素、頭孢菌素 C 。 ② 氨基糖苷類(lèi)抗生素，以氨基環(huán)醇為中心的衍生物，與氨基糖或戊糖組成聚三糖或聚四糖，如鏈霉素、卡那霉素、春雷霉素、井崗霉素。 ③ 大環(huán)內酯類(lèi)抗生素，分子中含有一個(gè)大環(huán)內酯作為配糖體，以糖苷鍵和 l~3 個(gè)分子的糖相連，如紅霉素、夾竹桃霉素、麥迪霉素、稻瘟霉素。 ④ 多肽類(lèi)抗生素，由多種氨基酸經(jīng)肽鍵縮合而成，如多粘菌素、桿菌肽。 ⑤ 多烯大環(huán)內酯類(lèi)抗生素，分子中含 3~7 個(gè)雙鍵的大環(huán)內酯，有的含糖，有的不含糖，如制霉菌素、兩性霉素。 ⑥ 芳香族類(lèi)抗生素，分子中含有苯環(huán)衍生物，如氯霉素、灰黃霉素。 ⑦ 蒽環(huán)類(lèi)抗生素，這類(lèi)抗生素是以蒽環(huán)酮為配基，在 7 或 10 位與一種或多種不同糖相連的糖苷類(lèi)化合物。 ⑧ 四環(huán)素類(lèi)抗生素，其分子中含四環(huán)結構，酸堿兩性物質(zhì)，這類(lèi)抗生素是四環(huán)素、土霉素、金霉素等抗生素的總稱(chēng)。 ⑨ 其他抗生素，如放線(xiàn)菌酮、慶豐霉素、磷霉素等。 

（二）、耐藥性菌株及其產(chǎn)生  

一種抗生素對它的敏感對象是通過(guò)一定的抗菌機制起作用的，但由于長(cháng)期使用某一種抗菌藥物，會(huì )使微生物產(chǎn)生對藥物的適應性或稱(chēng)抗性。例如葡萄球菌的有些菌株能抗青霉素就是由于細菌的遺傳變異，產(chǎn)生了能形成青霉素酶的突變株，青霉素可被青霉素酶（β - 內酰胺酶）降解而失效。在青霉素 G 開(kāi)始應用于醫療實(shí)踐時(shí)，絕大多數葡萄球菌對它是敏感的，但現在幾乎所有的醫院里都能分離到抗青霉素的葡萄球菌。青霉素的用藥劑量也從幾個(gè)單位劇增到現在的 80 萬(wàn)甚至 100 萬(wàn)單位。  

很多抗性菌株是由于帶有特定抗性基因的質(zhì)粒（ R 質(zhì)粒）通過(guò)交配轉移即基因的水平漂移而產(chǎn)生的，有的菌株可以接受多種 R 質(zhì)粒而成為多抗性菌株，它們不僅會(huì )使抗生素醫療帶來(lái)困難，而且有可能繼而成為一種新的威脅即無(wú)藥可治。

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