細菌的耐藥性與監測

    人類(lèi)通過(guò)不斷的研制出新的抗菌藥物來(lái)對付細菌日益廣泛復雜的耐藥性，但伴隨著(zhù)一種新的抗菌藥物的臨床應用隨之而來(lái)就是細菌耐藥性的產(chǎn)生，因此對細菌耐藥性的監測便成為臨床微生物學(xué)中的一項重要工作，近些年來(lái)細菌的耐藥性更趨復雜，新的問(wèn)題不斷出現，特別是下述的幾個(gè)問(wèn)題。
　　1.耐青霉素肺炎鏈球菌(penicillin resistant pneumococcci, PRP)：多年來(lái)人們一直認為肺炎鏈球菌對青霉素具有高度的敏感性并把青霉素用作治療肺炎鏈球菌感染的首選藥物，但隨著(zhù)時(shí)間的推移，事實(shí)使得人們不得不改變這一傳統概念。1965年在美國波士頓首先報道了耐青霉素肺炎鏈球菌的出現。1967年澳大利亞相繼報道耐青霉素肺炎鏈球菌。美國疾病控制中心對1974年～1987年對耐青霉素肺炎鏈球菌調查結果表明PRP低于1%，同時(shí)對紅霉素和SME/TMP有將近10%的耐藥率。1994年～1996年的調查結果顯示PRP上升到10%，同時(shí)對紅霉素的耐藥率穩定在10%左右，而對SME/TMP的耐藥率上升到18.2%。在某些國家PRP的比例更高，如南非為48%，匈牙利為58%(1988年～1989年)，韓國為70%。PRP的發(fā)展速度亦是很快的，如西班牙從1979年到1989年由6%增加到44%，目前我國尚缺少完整的統計資料。
　　2.耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin resistant staphylococcous aureus, MRSA或oxacillin resistant staphylococcous aureus, ORSA)：MRSA由于其異質(zhì)性以及多重耐藥性近年來(lái)普遍引起人們的廣泛重視。MRSA在有些國家出現較低，如丹麥為0.1%，瑞典為0.3%，而在某些國家則出現較高，如法國為33.6%，在美國低于200張床位的醫院中MRSA為15%，在高于500張床位的醫院中則在38%以上。MRSA發(fā)展亦是很快的，如在美國1975年MRSA為2.4%而在1991年增加到29%。在我國由于在使用方法判斷結果的標準掌握上存在著(zhù)差異，各地報道數據相差很大，有的地區MRSA在20%以下，而有的醫院報道在70%以上。我院應用PFGE(pulsed fieled gell eletropturisis, PFGE)檢測MRSA為52.4%。MRSA由于其多重耐藥性而給臨床治療帶來(lái)了很大困難，特別是MRSA引起的醫院感染更成為一個(gè)嚴峻的問(wèn)題［2，3］。
　　3.耐萬(wàn)古霉素的腸球菌(vancomycin resistant enterococcc: VRE)［4，5］：引起感染性疾病的腸球菌主要包括糞腸球菌、屎腸球菌、鳥(niǎo)腸球菌、孤立腸球菌，近年來(lái)又增加了雞腸球菌、綿子糖腸球菌和卡氏腸球菌。腸球菌的耐藥性在70年代是表現在對氨基糖甙類(lèi)藥物的耐藥，如慶大霉素、鏈霉素等。80年代則相繼出現對β-內酰胺類(lèi)藥物以及糖肽類(lèi)藥物的耐藥，如萬(wàn)古霉素和Teicoplanin等，90年代則表現為多重耐藥性［5］。對萬(wàn)古霉素的耐藥由于其發(fā)展迅速一直得到人們的關(guān)注，在美國從1989年到1993年從普通病房患者分離的VRE由不到1%而增加到2%以上，而從ICU患者分離到的VRE卻從1%增加到13%，1998年5月Mohammed報道了328株耐萬(wàn)古霉素屎腸球菌，其MIC為8～1 024 μg/ml。腸球菌對萬(wàn)古霉素的耐藥是由于存在耐藥基因VanA和VanB或VanC。VanA的存在表現為萬(wàn)古霉素的高度耐藥(MIC≥64 μg/ml)和對Teicoplanin的低度耐藥(MIC≥16 μg/ml)，VanB的存在則表現為對萬(wàn)古霉素的低度到高度的耐藥(MIC為16～512 μg/ml)而對Teicoplanin是敏感的。VanC則表現為Vancomycin的低水平耐藥(MIC為2～32 μg/ml)和對Teicoplanin的敏感。VRE的產(chǎn)生受多種因素的影響，包括和使用抗菌藥物有關(guān)的因素及其他因素，前者包括使用萬(wàn)古霉素、先鋒他啶、氨基糖甙類(lèi)藥物、三代頭孢菌素以及治療厭氧菌感染的藥物，后者主要有長(cháng)期住院，嚴重疾病、白細胞減少、血液病、骨髓移植以及和VRE攜帶者密切接觸等。
　　4.耐萬(wàn)古霉素金黃色葡萄球菌(vancomycin resistant staptytococous aureus, VRSA)：VRE出現后人們一直在擔心VRSA的出現有朝一日會(huì )成為現實(shí)，人們的擔心不是沒(méi)有理由的，試驗證明VRE可以把萬(wàn)古霉素耐藥基因傳播給金黃色葡萄球菌，動(dòng)物試驗亦證明VRE可以把萬(wàn)古霉素耐藥基因傳遞給金黃色葡萄球菌。1996年5月第一株VRSA從日本一名4個(gè)月嬰兒心外科手術(shù)傷口膿液中分離出來(lái)，這株名為Mu50的VRSA表現為對萬(wàn)古霉素的低度耐藥(MIC為8 μg/ml)，分子生物學(xué)研究證實(shí)這株VRSA不存在VanA或VanB，檢測其耐藥機制可能和細胞壁有關(guān)。此后在美國、美國等國家和地區分離出VRSA，目前世界上已分離出7株，但實(shí)驗室研究證實(shí)亦不存在VanA或VanB，而可能有其獨特的耐藥機制。VRSA的出現給臨床治療帶來(lái)了新的難題，同時(shí)更復雜的耐藥機理亦等待著(zhù)人們去揭示。
　　如何防止VRSA的傳播，這一嚴峻的問(wèn)題更需要我們去解決。Rechard Wenzel教授為此采取了許多措施，其處理原則是把VRSA的感染甚或定植者作為烈性傳染病患者進(jìn)行隔離治療，對VRSA的處理則是采取一系列措施就地控制，就地消滅而不使其傳播開(kāi)來(lái)。
　　5.耐多種藥物的結核分枝桿菌(multidrug resistant mycotacterium tuberculosis MDR-TB)；MDR-TB是指對兩種或兩種以上的抗結核藥物耐藥的結核分枝桿菌。80年代初結核分枝桿菌迅速抬頭，近年來(lái)MDR-TB對免疫功能低下患者更構成了威脅。如同時(shí)感染HIV和MDR-TB者其活存時(shí)間縮短，其活存時(shí)間中位數僅為2.1個(gè)月，而單純感染MDR-TB者，其活存時(shí)間為14.6個(gè)月。
　　近年來(lái)由MDR-TB導致的醫院感染的暴發(fā)流行頻率亦趨于頻繁。
　　6.念珠菌：近年來(lái)念珠菌感染逐漸增多，特別是在引起醫院感染病原菌中占據重要地位。外傷、燒傷、營(yíng)養不良、器官移植、糖尿病、腎功能衰竭、血液病、粒細胞減少癥，以及長(cháng)期大量應用抗菌藥物治療的患者更易出現念珠菌感染。念珠菌菌血癥通常波動(dòng)在5%～6%，而念珠菌菌血癥患者死亡率在25%～57%(平均為38%)因此念珠菌感染早期診斷以及及時(shí)治療應成為一項極為迫切的任務(wù)。
　　7.超廣譜β-內酰胺酶(extended spectrum β-lactamases ESBLs)：由細菌產(chǎn)生的β-內酰胺酶介導的耐藥基因發(fā)生突變后可以產(chǎn)生新的β-內酰胺酶，它除了可以水解原有的β-內酰胺類(lèi)藥物以外，還可以水解超廣譜頭孢菌素，如頭孢三嗪、頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢他啶等，因此稱(chēng)之為超廣譜β-內酰胺酶。此外ESBLs的耐藥基因編碼經(jīng)常與其他的耐藥基因聯(lián)結而使耐藥性更加復雜，例如和氨基糖甙類(lèi)及磺胺類(lèi)藥物的耐藥基因聯(lián)結而同時(shí)出現對氨基糖類(lèi)及磺胺類(lèi)藥物的耐藥(multiply resistant)。ESBLs的產(chǎn)生使治療更加困難，使得抗菌藥物的選擇范圍更窄，如目前多選用泰能用來(lái)治療。產(chǎn)生ESBLs的細菌多為腸桿菌科細菌，如大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌、產(chǎn)酸克雷伯桿菌、腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌、沙雷桿菌、莫根桿菌等。

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