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二、細菌耐藥性
細菌耐藥性（bacterial resistance）可分為：①固有耐藥(intrinsic resistance)：代代相傳的天然耐藥性；②獲得性耐藥(acquired resistance)：是指致病菌因各種不同原因對抗菌藥物產(chǎn)生了抵抗力，即由原來(lái)敏感變?yōu)椴幻舾�，致使療效降低或治療失敗。獲得性耐藥產(chǎn)生的分子機制有基因突變和耐藥基因轉移，后者可通過(guò)質(zhì)粒（plasmid）、轉座子（transposon）和整合子（integron）所介導。多重耐藥性（multiple-drug resistance，MDR）是指細菌同時(shí)對多種作用機制不同（或結構完全各異）的抗菌藥物具有耐性。
（一）臨床常見(jiàn)的耐藥菌
1．金黃色葡萄球菌 20世紀50年代最早出現耐青霉素金黃色葡萄球菌。隨著(zhù)耐酶青霉素和頭孢菌素的廣泛應用，60年代出現耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin resistant S.aureus, MRSA）。目前MRSA檢出率占全部金黃色葡萄球菌分離株的20%～50%。有些MRSA菌株對幾乎所有常用β-內酰胺類(lèi)耐藥，僅萬(wàn)古霉素有效。2002年，在美國發(fā)現萬(wàn)古霉素耐藥金黃色葡萄球菌（vancomycin resistant S.aureus, VRSA）。
2．革蘭陰性桿菌 主要包括大腸埃希菌、肺炎克氏菌、銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌、粘質(zhì)沙雷菌、不動(dòng)桿菌、嗜麥芽黃單胞菌等，其中最為重要的是產(chǎn)超廣譜β-內酰胺酶（extended-spectrum β-lactamase, ESBL）、AmpC酶（ampicillin cephamycinase, AmpC）、金屬β-內酰胺酶（metallo-β-lactamase, MBL）和多重耐藥的菌株。ESBL能滅活青霉素類(lèi)、第一至第三代頭孢菌素和單環(huán)β-內酰胺類(lèi)，僅對頭霉素和碳青霉烯類(lèi)敏感。在重癥監護病房（ICU），革蘭陰性桿菌的耐藥性問(wèn)題尤為突出。
3．腸球菌 1987年，在英國最先發(fā)現耐萬(wàn)古霉素腸球菌（vancomycin resistant enterococcus, VRE）。VRE常呈多重耐藥性，已在全球蔓延，暴發(fā)流行多發(fā)生在ICU，患者病死率高。
4．結核分枝桿菌 多重耐藥結核分枝桿菌（MDR-TB，通常指至少耐異煙肼和利福平）檢出率高。隨著(zhù)艾滋病的蔓延和流動(dòng)人口的增加，多重耐藥結核分枝桿菌的發(fā)生及傳播將更為嚴重。
5．肺炎鏈球菌 20世紀40年代，肺炎鏈球菌對最常用的青霉素高度敏感。70年代末發(fā)現高水平青霉素耐藥株（penicillin resistant S.pneumoniae, PRSP）。近年來(lái)，PRSP（包括中度敏感菌株）檢出率呈明顯上升趨勢，在多個(gè)國家已超過(guò)10%，
6．流感嗜血桿菌 20世紀70年代初，氨芐西林取代氯霉素和四環(huán)素成為治療流感嗜血桿菌感染的首選藥物。近20多年來(lái)，氨芐西林耐藥流感嗜血桿菌檢出率逐年增加，遍布全球。
7．淋病奈瑟菌 青霉素一直是治療淋病的首選藥物，但到20世紀70年代中期，發(fā)現產(chǎn)青霉素酶的淋病奈瑟菌（penicillinase-producing N.gonorrhoeae, PPNG）。80年代又出現不產(chǎn)青霉素酶的染色體介導的青霉素和四環(huán)素耐藥菌株。PPNG流行率最高的是東南亞。由于淋病奈瑟菌對青霉素和四環(huán)素出現耐藥性，使得在治療不復雜的淋病時(shí)不得不選用廣譜頭孢菌素和諾氟沙星等。
8．志賀菌屬 1959年在日本發(fā)現多重耐藥痢疾志賀菌感染暴發(fā)。1990年，布隆迪暴發(fā)流行的痢疾志賀菌對該國所有口服抗生素均呈耐藥。志賀菌對以前常用的呋喃唑酮、慶大霉素、氨芐西林、氯霉素、磺胺甲噁唑/甲氧芐啶的耐藥率呈逐年上升趨勢。
（二）耐藥的生化機制
細菌對某一抗菌藥物可能存在多種耐藥機制。
1．滅活作用 這是細菌產(chǎn)生耐藥性的最重要方式。細菌被誘導產(chǎn)生滅活酶，通過(guò)修飾或水解作用破壞抗生素，使之轉化為無(wú)活性的衍生物。常見(jiàn)的滅活酶有β-內酰胺酶、超廣譜β-內酰胺酶、氨基糖苷類(lèi)修飾酶（乙酰轉移酶、磷酸轉移酶、核苷酸轉移酶）、紅霉素酯酶和氯霉素乙酰轉移酶等。β-內酰胺酶可破壞β-內酰胺環(huán)而使β-內酰胺類(lèi)的活性失去或減低，這是大多數致病菌耐β-內酰胺類(lèi)的主要機制。氨基糖苷類(lèi)修飾酶能將氨基糖苷類(lèi)抗生素的游離氨基乙�；�，將游離羥基磷酸化、核苷化，使藥物不易進(jìn)入菌體內，也不易與細菌內靶位-核糖體30S亞基結合，從而失去抑制蛋白質(zhì)合成的能力。
2．靶位改變 細菌通過(guò)產(chǎn)生誘導酶對抗生素的作用靶位進(jìn)行化學(xué)修飾，或通過(guò)基因突變造成靶位改變，使抗菌藥物不能與靶位結合或親和力下降，失去殺菌作用。例如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）能產(chǎn)生一種新的青霉素結合蛋白PBP-2＇（或PBP2a），對所有β-內酰胺類(lèi)具有低親和性。在β-內酰胺類(lèi)抗生素存在的條件下，雖然該菌正常的5種PBP被抑制，不能發(fā)揮正常生理功能，但PBB-2＇不被抑制，可作為轉肽酶等完成細胞壁的合成，故該菌對β-內酰胺類(lèi)從敏感轉呈耐藥。又如核糖體30S亞基S12蛋白發(fā)生構象變化，鏈霉素失去結合受體而不能發(fā)揮抑菌作用。
3．減少藥物吸收 由于細胞壁的有效屏障或細胞膜通透性的改變，阻止藥物吸收，使抗生素難以或無(wú)法進(jìn)入菌體內發(fā)揮作用。例如分枝桿菌的細胞壁存在異常緊密的結構，通透性極低；銅綠假單胞菌外膜上由孔蛋白構成的蛋白通道較特殊，通透能力比大腸埃希菌低100多倍，加之生物膜的形成而使抗菌藥物不易進(jìn)入菌體內，故分枝桿菌和銅綠假單胞菌對眾多的抗菌藥物呈現明顯的多重耐藥性。此外，在接觸抗生素后，細菌可改變外膜孔蛋白的組成、關(guān)閉孔蛋白或減少其數量（如OmpF和OmpC的表達減少），降低外膜通透性，產(chǎn)生耐藥性。例如，鼠傷寒沙門(mén)菌因缺乏蛋白通道而產(chǎn)生多重耐藥性。
4．增加藥物排出 細菌具有能量依賴(lài)性的主動(dòng)外排系統，可將不同種類(lèi)的抗生素同時(shí)泵出體外，使菌體內的抗生素濃度明顯降低，不足以殺死細菌。這是細菌產(chǎn)生多重耐藥性的主要原因。主動(dòng)外排系統通常由外排轉運蛋白、外膜通道蛋白和連接蛋白（或輔助蛋白）組成。
（三）抗菌藥物應用與耐藥性的產(chǎn)生
細菌可通過(guò)基因突變或“耐藥基因”轉移而成為耐藥菌株，但耐藥菌株在菌群中僅占極少部分，在自然環(huán)境下難以與占有壓倒優(yōu)勢的敏感菌競爭，其生長(cháng)規模必然受到正常菌群的拮抗。然而，抗生素的廣泛應用提供了對耐藥突變株的選擇環(huán)境。例如當給患者長(cháng)期使用抗生素，尤其是廣譜抗生素時(shí)，正常菌群中敏感菌株將迅速被抑制或“淘汰”，使得患者對醫院流行的耐藥菌株變得更加易感，耐藥菌株乘機侵入并大量繁殖成為新的優(yōu)勢菌，最終取代敏感菌株的地位�？梢�(jiàn)，抗生素在耐藥菌產(chǎn)生過(guò)程中起到篩選作用。
細菌耐藥性的產(chǎn)生與變遷與臨床上抗生素廣泛或過(guò)度應用有絕對關(guān)系。醫院是抗生素使用集中的地方，醫院內的細菌耐藥檢出率明顯高于社區。對于同一種細菌，醫院內分離株耐藥性較強和較廣譜。對某一特定藥物耐藥率的波動(dòng)與醫院抗生素使用規定的變化密切相關(guān)。在絕大多數病歷，在致病菌及其藥敏結果出來(lái)前已開(kāi)始憑經(jīng)驗選擇用藥，待藥敏報告再作調整，而有的可能始終無(wú)藥敏結果。從某種意義上講，這是細菌產(chǎn)生耐藥性的主要原因。此外，一些醫生不顧抗菌藥物使用限制的有關(guān)規定，繼續開(kāi)出過(guò)量或不適當的抗菌藥物。在很多發(fā)展中國家，許多抗生素不需處方隨便可以買(mǎi)到，無(wú)指征濫用現象嚴重。
耐藥菌株產(chǎn)生和擴散速度還與獸醫學(xué)、畜牧業(yè)、農業(yè)和水產(chǎn)養殖泛用抗生素有密切關(guān)系。畜牧業(yè)長(cháng)期大量應用亞治療量抗生素作為生長(cháng)促進(jìn)劑，必然導致動(dòng)物體內耐藥菌的出現。動(dòng)物耐藥菌可將耐藥基因傳遞給人類(lèi)致病菌，導致耐藥性不斷擴散。
（四）控制細菌耐藥性的策略
1．科學(xué)合理用藥 防止耐藥菌株的產(chǎn)生 近年來(lái)，根據耐藥性變遷特點(diǎn)，通過(guò)限制某些抗生素的應用或改變抗生素的應用種類(lèi)，有計劃地定期或劃區停用某種抗生素，或循環(huán)使用抗生素，對遏制細菌耐藥性已顯示出良好的前景。合理用藥包括以下幾個(gè)方面：
（1）嚴格掌握抗菌藥物應用的適應證：病毒性感染和發(fā)熱原因不明者，除并發(fā)細菌感染外，不宜輕易采用抗菌藥物。但對病情危重者，抗生素的使用可適當放寬。
（2）正確選擇抗菌藥物和配伍：在使用抗生素前，除危重患者外，原則上應先從患者體內分離培養出致病菌，并作細菌藥敏試驗，選擇敏感的抗生素治療。對于嚴重感染患者，可考慮采用“降階梯治療”，即第一階段使用廣譜的抗菌藥物，以盡量覆蓋可能導致感染的致病菌；第二階段：根據細菌藥敏結果，降級換用相對窄譜的抗菌藥物，以減少耐藥菌發(fā)生的可能，并優(yōu)化治療的成本效益。
聯(lián)合用藥可降低耐藥性突變頻率，從不同環(huán)節控制產(chǎn)生耐藥性，但必須有明確的指征。
（3）正確掌握劑量、療程和給藥方法：用藥量應保證血液或感染組織達到有效抑菌或殺菌濃度，及時(shí)殺滅致病菌。避免劑量過(guò)大或療程過(guò)長(cháng)而造成微生態(tài)失調；又要注意由于劑量不足而致病情遷延，轉為慢性、復發(fā)，誘發(fā)細菌耐藥性。療程應盡量縮短。
2．嚴格執行消毒隔離制度，防止耐藥菌的交叉感染 加強醫院感染控制措施，預防耐藥菌的暴發(fā)流行。醫務(wù)人員檢查患者時(shí)必須正確、及時(shí)洗手，對與患者接觸較多的醫生、護士和護工，應定期檢查帶菌情況。發(fā)現攜帶耐藥性致病菌時(shí)應暫時(shí)調離病房，以免傳播耐藥菌感染。
3．尋找新型抗菌藥物和新的抗感染方法 主要策略有：
（1）改良現有抗生素：①發(fā)展耐酶抗生素，如碳青霉烯類(lèi)和青霉烯類(lèi)；②尋找滅活酶抑制劑，如β-內酰胺酶抑制劑克拉維酸（clavulanate）、舒巴坦（sulbactam）、他唑巴坦（tazobactam），與抗生素聯(lián)用，如由阿莫西林和克拉維酸組成奧格門(mén)�。╝ngmentin）、哌拉西林和他唑巴坦組成他唑西林（tazocillin）；③抑制耐藥菌外排系統，如經(jīng)化學(xué)改造的新一類(lèi)四環(huán)素-甘氨環(huán)素類(lèi)（glycylcycline）不易被排出菌體外；④增加與靶位親和力，如研制與PBP2a有高度親和力的β-內酰胺類(lèi)抗生素，如新型碳青霉烯類(lèi)。
（2）尋找細菌內抗菌作用的新靶子：要以致病菌（或耐藥菌）為目標，利用細菌基因組學(xué)、生物信息學(xué)和體內基因表達技術(shù)，尋找對致病菌生存必不可少，感染過(guò)程又常常優(yōu)先表達的因子（如涉及細胞分裂、蛋白質(zhì)合成、代謝物轉運、毒力，以及宿主細胞凋亡等），作為藥物篩選的新靶標，采用超高通量藥物篩選系統，發(fā)展新型抗菌藥物。
（3）開(kāi)發(fā)抗菌中藥復方、天然抗微生物肽和微生態(tài)制劑：中藥復方成份復雜，殺菌機制和環(huán)節多，不易產(chǎn)生耐藥性，并能調節機體免疫功能。來(lái)源于動(dòng)物的抗微生物肽，如殺菌肽（cecropin）、爪蟾抗菌肽（magainin）、防御素（defensin）、鯊胺（qualamine）等，具有廣譜的抗菌活性，不易誘導耐藥菌株的產(chǎn)生。微生態(tài)制劑如益生菌能通過(guò)生物拮抗等多種機制抑制某些致病菌。
（4）發(fā)展疫苗：這是解決較難治療的耐藥菌的最好辦法。疫苗接種可降低細菌感染發(fā)生率，從而減少抗生素用量，延緩耐藥性的出現。
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