淺議水針劑配藥、滅菌生產(chǎn)工藝設計（2）

2　水針劑的無(wú)菌保證
　　臨床上直接注入機體的藥劑必須保證滅菌或無(wú)菌。滅菌法為滅菌藥劑中最主要的操作步驟之一，不但要達到滅菌目的，更重要的是要保證藥物的穩定性及有效性。為了使所生產(chǎn)的產(chǎn)品達到無(wú)菌，所以在藥物的配制、灌裝中使用不同孔徑的過(guò)濾介質(zhì)濾除幾乎全部活或死的微生物，僅有微量可溶性代謝物殘留。但由于生產(chǎn)環(huán)境是避菌的，并非無(wú)菌，而且由于人的活動(dòng)，空氣潔凈等級上的差異或過(guò)液系統可能滅菌、清洗不徹底，有可能帶入新的微生物污染，因此必須進(jìn)行滅菌。滅菌是注射劑生產(chǎn)的重要環(huán)節，無(wú)菌是注射劑的重要質(zhì)量指標，對于水針劑(含輸液)滅菌通常采用濕熱滅菌法，因為細菌在濕熱下，菌體吸收水分，蛋白質(zhì)較易凝固，濕熱的穿透力比干熱大，又因水蒸汽與物品接觸而凝結成水釋放潛熱，加速細菌死亡。根據這一特點(diǎn)和規律，引出測定計算D、Z、F、F₀值及F₀值與D值的關(guān)系來(lái)驗證滅菌的效果。目前這一方法已被應用。
　　我國滅菌大多數采用流通蒸汽滅菌法，如大輸液滅菌溫度121℃，保持10分會(huì )降溫回至50℃左右整個(gè)周期30分鐘。因為一般細菌芽胞經(jīng)100℃幾個(gè)小時(shí)的流通蒸汽或高壓蒸汽121℃維持30分鐘方可殺死，此外，滅菌溫度也僅示柜內，并非滅菌物的實(shí)際溫度。由此可見(jiàn)，我國的傳統通流式滅菌柜及規定仍有一定的不足，其可靠性仍值得懷疑。為檢驗滅菌效果、美國采用罐內滅菌前在適當位置放數張測溫試紙，以分辯是否已滅菌。

3　目前，國內、國外都出現的新型滅菌設備
3.1　國產(chǎn)新型蒸汽熱壓滅菌設備
　　(1)臥式圓筒形滅菌罐。體積大2400瓶/批，材質(zhì)為不銹鋼復合板，加熱6kgf/cm²，保溫為3kgf/cm²，蒸汽采用冷水混合噴淋，故升溫快，冷卻快，選用R型熱水泵和2臺列管熱交換器(并、串聯(lián))操作，配有自控系統，罐內分布12個(gè)測溫點(diǎn)并附樣瓶測溫，儀表及程控器集中于控制臺。冷后即可燈檢，以減少存放面積。對于用于安瓿藥液滅菌者，現有一種預真空檢漏滅菌柜。
　　(2)XGI.P、JWDN12B型預真空壓力蒸汽滅菌柜。其特點(diǎn)是其工作效率可相當于4臺通流式同容積的滅菌柜，滅菌有效率達100%，可用電腦控制能自動(dòng)記錄時(shí)間、溫度、壓力，并可用于檢漏的脈動(dòng)真空法。
　　(3)XGIK型快速冷卻滅菌器。容量大(1000瓶/批)電腦控制滅菌參數，柜內快速冷卻避免冷爆。
　　(4)YXQ.GY-3型快速冷卻消毒器。容量大(1200瓶/批)，柜門(mén)為移動(dòng)式電動(dòng)雙門(mén)有安全自保自鎖裝置，清毒室內設有可移動(dòng)測溫探頭2只，可準確測定被滅菌物內溫提供計算F₀值的參數，采用全自動(dòng)三檔程序控制自動(dòng)完成真空-升溫-滅菌-冷卻等全過(guò)程。
3.2　國外滅菌設備的現狀　國外用于濕熱滅菌設備一個(gè)共同特點(diǎn)是容量大，整個(gè)過(guò)程全部用電子計算機進(jìn)行程序控制，并有監測記錄裝置，普遍以測滅菌物內溫為依據，以符合GMP要求的不銹鋼材料來(lái)制造設備，采用水冷或風(fēng)冷進(jìn)行快速冷卻。
　　(1)杭州民生藥廠(chǎng)引進(jìn)瑞典GETING滅菌柜，能力500ml規格4000余瓶/批，具有6個(gè)程序控制的微機處理器和打印機直接打出滅菌過(guò)程中的參數及F₀值，符合GMP要求。要求汽壓>4bar(升溫)滅菌穩定3bar，冷卻水壓力2.58bar，壓縮空氣6bar，用去離子水作為加熱冷卻循環(huán)介質(zhì)，均采用噴淋方式。出瓶溫度45～50℃，5-HMF吸收度顯著(zhù)下降。
　　(2)北京藥廠(chǎng)引進(jìn)意大利AUTOCLAYEFOW5-2861型滅菌柜，其工作原理及過(guò)程與GETING基本相同，其不同點(diǎn)為出瓶溫度為常溫，F₀值計算可單獨進(jìn)行，當達到預定F₀時(shí)，消毒結束自動(dòng)進(jìn)行降溫冷卻，并打出各階段的F₀值及累計數。
　　(3)美國麥高藥廠(chǎng)采用能力(500cc)8000瓶/批的大型D1.89M，L10.7M的臥式滅菌器，采用罐內、瓶?jì)葴y溫、試紙等滅菌質(zhì)量監控手段，滅菌主要以高壓蒸汽加壓滅菌方式及去離子水經(jīng)熱交換降溫冷卻降至室溫。整個(gè)過(guò)程為電子計算機程序控制。
　　(4)西德(1974)采用隧道式滅菌設備，其特點(diǎn)是采用內外壁結構，層間用作蒸汽與空氣混合、循環(huán)流通，加熱介質(zhì)為此混合氣體，冷卻介質(zhì)為水氣混合。滅菌溫度一般為120℃、壓力為3.56kgf/cm²，加熱時(shí)間20～25分鐘，冷卻40分鐘、終溫35℃，另一不同點(diǎn)是需測內室及瓶?jì)葔毫�，瓶�(jì)韧鈮翰?lt;0.2kgf/cm²，內室及中間室的測溫可在±0.3℃范圍內波動(dòng)。也同樣測瓶?jì)葴嘏c室內溫。瓶側氣流速度約為15m/s。同樣也采用電腦控制，自動(dòng)記錄溫度、壓力等參數。
　　(5)美國還有一種水封式連續滅菌塔，此設備高18.3m矩形狀，塔內隔為熱水封預熱區、蒸汽滅菌區(105～130℃)、水封冷卻區和最后噴淋冷卻區，整個(gè)過(guò)程由輸送鏈連續進(jìn)行，塔內壓力由夾水層水位差來(lái)維持，水位高低與滅菌區所需的汽壓溫度有關(guān)。
　　(6)華瑞公司引進(jìn)的奧地利AG公司生產(chǎn)的HDRR090020/12型回轉式輸液滅菌機。此機尤其適用于熱不穩定產(chǎn)品，滅菌時(shí)均衡地作回轉動(dòng)，設備配有Y1000型計算機，可進(jìn)行程序控制，計算F₀值及其它參數的數字顯示，打印和貯存參數(為t、P、F₀、Z、日期、批號、滅菌時(shí)間、旋轉次數、產(chǎn)品名稱(chēng)、操作者等)。滅菌冷卻用噴射泵循環(huán)去離子水，逐漸冷卻。
　　綜上所述，為深入實(shí)施《GMP》，促進(jìn)水針劑藥品質(zhì)量的進(jìn)一步提高，在加強技術(shù)管理的同時(shí)，應從硬件入手，改進(jìn)工藝、更新設備、合理布局、優(yōu)化廠(chǎng)房結構，正確選用內裝修材料，從節能觀(guān)點(diǎn)出發(fā)確定合理的空調凈化級別與換氣次數�？傊�，“GMP”是個(gè)完整的概念，它涉到廠(chǎng)房、設備、人員、生產(chǎn)管理方面的問(wèn)題，但其中心是防止混藥及交叉污染，保證藥品的質(zhì)量，為人民的預防疾病、恢復患者的身體健康服務(wù)。

(原載《醫藥工程設計》1995年第3期)