人巨細胞病毒致病的進(jìn)展

近十 年來(lái)，對人巨細胞病毒(HCMV)的研究有突破性進(jìn)展 由于它與多 疾病有關(guān)，日益受到重視。該病毒感染的普遍性、致病的復雜性、體內不同尋常的潛伏及再激活方式、常 無(wú)癥狀感染。因此，有價(jià)值的診斷技術(shù)及治療尚有待解決， 給人們提出了嚴峻的挑戰。

　　 、HCMV的流行病學(xué)

　　HCMV為常見(jiàn)人體感染病毒。在美國，3～10歲兒童每年血清HCMV抗體陽(yáng)轉率為3%～6.2%［1］，在英國，青年人HCMV抗體陽(yáng)性率為10%～15%，中上階層成年人中達40%～60%，下層人群中達80%；發(fā)展中國家，3歲以下兒童抗體陽(yáng)性率達80%，成年人群中幾乎達100%［2］。HCMV的傳播發(fā)生于人之間的直接接觸和體液傳播，多 HCMV感染是在圍生期和嬰兒期，或在成年期通過(guò)性接觸。HCMV可通過(guò)胎盤(pán)，因此可發(fā)生先天感染。90%HIV感染者發(fā)展成臨床癥狀時(shí)會(huì )發(fā)生HCMV感染�？共《舅幙墒笰IDS患者HCMV感染的危險性下降50%［3］。器官移植患者最常見(jiàn)的感染是HCMV，發(fā)生其感染和疾病主要是通過(guò)供體器官傳播或受體潛伏的HCMV激活。接受器官移植的HCMV陰性血清患者，HCMV感染為53%～73%。HCMV病在腎、肝、心、心肺移植患者的發(fā)生率分別為8%、29%、25%、39%［4］。HCMV肺炎是免疫抑制患者最嚴重的并發(fā)癥，免疫抑制是它發(fā)展的必要 提［5］。骨髓移植患者發(fā)生率最高(17%)，但是否發(fā)生于A(yíng)IDS患者尚有爭議。直到十多年前，HCMV腦炎還認為是少見(jiàn)病。然而，自首例從AIDS尸檢報道以來(lái)，HCMV腦炎在A(yíng)IDS患者中已常見(jiàn)，1.6%的HIV感染者有HCMV腦炎［6］。

　　二、HCMV的致病機制

　　一旦發(fā)生HCMV感染，常終身帶毒，免疫功能正常時(shí)，感染常無(wú)癥狀，病毒潛伏持續存在。HCMV幾乎感染所有器官，在人體的主要潛伏部位尚不清楚，目前看來(lái)，血管系統(內皮細胞和平滑肌細胞)可能是其主要的潛伏部位［7］，另外循環(huán)淋巴細胞、單核細胞和多形核白細胞、上皮細胞、成纖維細胞都可含潛伏病毒。HCMV病常發(fā)生于CD4細胞計數＜0.1×109/L的患者［8］，CD4＜0.05×109/L時(shí)，發(fā)病率為30%～40%［9］。一旦病毒進(jìn)入細胞，病毒衣殼粘附于胞膜，病毒基因組與宿主細胞核結合。最近研究顯示HCMV感染人體細胞后使花生四烯酸釋放，通過(guò)環(huán)氧合酶(COX)催化產(chǎn)生反應性氧物質(zhì)(ROS)［10］。另外，HCMV即刻早期(IE)基因產(chǎn)物(IE72和IE84)能轉激活COX-2的啟動(dòng)子，進(jìn)而通過(guò)COX而使ROS產(chǎn)生。HCMV通過(guò)這兩種途徑刺激ROS的產(chǎn)生，ROS激活胞漿內非活性狀態(tài)的核因子kB(NFkB)，后者引起與免疫和炎癥反應有關(guān)的多種細胞基因、病毒基因的表達。作為COX的抑制劑和ROS的清除劑，阿司匹林和消炎痛可能正是通過(guò)這兩種機制減少HCMV所致的ROS產(chǎn)生［11］。因此，阿司匹林有望在抗病毒治療和與HCMV感染有關(guān)的動(dòng)脈粥樣硬化的治療中應用。HCMV感染比它所致疾病 普遍。組織及體液中查到HCMV表示存在感染并不必定致病。免疫功能不成熟或缺陷時(shí)，原發(fā)性HCMV感染、潛伏病毒重新激活或新HCMV毒株的感染都可引起病毒大量繁殖，導致?lián)p傷和疾病。大多數HCMV病是由于潛伏病毒重新激活所至。

　　三、HCMV所致疾病

　　人體內多種組織器官都查到HCMV的存在。正常人急性感染HCMV常發(fā)生單核細胞增多癥，先天HCMV感染易導致嚴重后遺癥。目前研究發(fā)現，HCMV確與多種疾病的發(fā)生有關(guān)，并不斷有HCMV與另外一些疾病相關(guān)的報道。

　　(一)免疫低下時(shí)的HCMV致病　免疫低下見(jiàn)于A(yíng)IDS、器官移植、腫瘤放療和化療、惡病質(zhì)等。所致疾病有HCMV視網(wǎng)膜炎、肺炎、腦炎、胃腸道病等。HCMV肺炎致病機制目前尚不清楚。Morris［5］認為肺功能受損和肺結構破壞是肺炎發(fā)展的關(guān)鍵，免疫機制使病毒易于導致肺炎并促進(jìn)其發(fā)展，放療及化療增加了HCMV肺炎的危險。免疫致病在HCMV肺炎中的作用尚有爭議。HCMV肺炎是一 嚴重的問(wèn)題，有效處理只有低毒性抗HCMV藥成為可能時(shí)方有希望。HCMV腦炎患者的多種神經(jīng)細胞都查到巨細胞和HCMV，腦脊液中可查到其DNA，血清和和腦脊液中查到其抗體。主要病理改變?yōu)槲⑸窠?jīng)膠質(zhì)細胞小結和腦室腦炎。微神經(jīng)膠質(zhì)細胞小結主發(fā)生于器官移植，腦室腦炎無(wú)一例外發(fā)生于HIV感染和CD4計數少于100/ml的患者。HIV感染者迅速出現進(jìn)行性腦功能障礙應想到本病，有非中樞神經(jīng)系統HCMV感染史更值得懷疑。

　　此外免疫功能低下時(shí)，HCMV還可引起肝炎、鼻竇炎、卵巢炎、前列腺炎等。

　　(二)HCMV與血管壁病變　Fabricant在1973年提出皰疹病毒在動(dòng)脈粥樣硬化(AS)形成中發(fā)揮作用。1983年他發(fā)現用Marek病病毒(一種皰疹病毒)感染正常膽固醇雞而發(fā)生廣泛AS。之后人們對HCMV在人及動(dòng)物血管壁病變中所起作用進(jìn)行了大量體內外實(shí)驗研究。許多資料提示HCMV在A(yíng)S、移植器官AS、動(dòng)脈狹窄中起了一定作用。1.AS：HCMV使鼠的血管壁脂質(zhì)沉積增加、脂質(zhì)代謝紊亂以及白細胞粘附。AS的動(dòng)脈平滑肌中查到HCMV抗原和DNA，高滴度HCMV抗體與臨床AS有關(guān)。用聚合酶鏈反應發(fā)現嚴重的AS病變較輕者HCMV DNA檢出率高。盡管HCMV在A(yíng)S發(fā)病機制中的作用不明了，但至少可認為HCMV是AS多種致病因素中的一種。2.動(dòng)脈狹窄：Epstein等［12］發(fā)現血管平滑肌細胞中的HCMV與該細胞中的P53相互作用而干擾P53的抑制功能，狹窄部位的平滑肌細胞表達IE84蛋白，該蛋白與P53相結合而抑制P53的轉錄活性，HCMV感染的小鼠冠脈損傷時(shí)內膜對損傷的反應比無(wú)HCMV感染時(shí)強。在行冠脈成形術(shù)中的研究中，有過(guò)HCMV感染更易發(fā)生狹窄。且發(fā)現血管壁的內皮細胞、平滑肌細胞、氧化型LDL與含有IE基因啟動(dòng)子前體的單核細胞一起培養時(shí)，使該啟動(dòng)子活化，而血中單核細胞是HCMV的潛伏部位。3.移植器官AS：有HCMV感染時(shí)，移植心臟更易發(fā)生AS。HCMV陽(yáng)性患者移植后5年生存率僅為32.2%，陰性患者則為68.3%；陽(yáng)性患者因AS而喪失移植器官達68.8%，而陰性患者則為36.8%。心臟移植后一年，31.3%的HCMV陽(yáng)性患者發(fā)生冠狀動(dòng)脈病變，而陰性患者只有8.6%發(fā)生。

　　HCMV急性感染期血中可見(jiàn)HCMV感染的內皮細胞，這些細胞經(jīng)血可達全身各處，潛伏期可在平滑肌細胞查到HCMV基因組。小鼠實(shí)驗顯示，感染HCMV后，正常血管平滑肌無(wú)HCMV復制，但當血管受損時(shí)，增生的新生內膜平滑肌內可見(jiàn)HCMV復制。盡管HCMV的復制在其致病中尤為重要，但僅有IE基因的流產(chǎn)感染也對疾病發(fā)生起作用。人成纖維細胞感染HCMV時(shí)釋放刺激內皮細胞生長(cháng)的一組因子，HCMV還增加血小板生長(cháng)因子(FGF)-BB mRNA、堿性生長(cháng)因子mRNA、酸性FGF mRNA和表皮生長(cháng)因子的表達［13］，抑制Hela細胞的程序性細胞死亡。如果這種效應也發(fā)生在平滑肌細胞，凋亡的抑制會(huì )使HCMV感染的平滑肌細胞積集而發(fā)生動(dòng)脈狹窄和AS。HCMV感染增加血管壁脂質(zhì)沉著(zhù)，增加平滑肌細胞攝取氧化型LDL，引起高凝狀態(tài)。

　　目前還沒(méi)有充分的證據說(shuō)明HCMV與動(dòng)脈狹窄和AS存在因果關(guān)系，但大量事實(shí)已說(shuō)明HCMV在動(dòng)脈狹窄和AS中起了作用，HCMV感染是動(dòng)脈狹窄和AS的一種危險因素。

　　(三)HCMV與人體腫瘤　血清流行病學(xué)和腫瘤組織中HCMV DNA的存在顯示了HCMV感染可能與多種人體腫瘤的發(fā)生有關(guān)。HCMV DNA和RNA以及抗原可在30%～60%的人體腫瘤中查到。HCMV感染在宮頸癌(34.3%)中比在宮頸炎(5.3%)中更常見(jiàn)。人乳頭瘤病毒DNA陰性患者中，HCMV感染是宮頸癌的明顯危險因素［14］。HCMV與宮頸細胞轉化的相關(guān)性在鼠動(dòng)物模型中也得到證實(shí)。此外HCMV感染也與血管肉瘤、Kaposi's肉瘤、結腸腫瘤、前列腺腺癌、Wilm's腫瘤以及常發(fā)生于兒童的成神經(jīng)細胞瘤有關(guān)。它的感染在某些疾病中還導致類(lèi)似于腫瘤的表現，如在HCMV結腸炎、肛部病變、胃部病變、直腸病變等。

　　HCMV可轉化多種哺乳動(dòng)物細胞株。Albrecht和Rapp最先顯示UV滅活的HCMV能轉化倉鼠胚胎成纖維細胞，此外還可轉化人胚胎肺細胞、人內皮細胞、豬肝細胞和狗胚胎腎細胞。長(cháng)期傳代后這些轉化細胞大多不能查到HCMV抗原和DNA，但腫瘤源性卻保持。HCMV含三個(gè)多態(tài)轉化區(mtrⅠ、Ⅱ、Ⅲ)。含mtrⅠ和重組質(zhì)�？梢�起原始Wistar鼠胚胎細胞和NIH3T3細胞轉化。mtrⅡ和mtrⅢ能獨立誘導嚙齒目細胞腫瘤性轉化。HCMV不編碼任何癌基因，因此它在導致腫瘤時(shí)可能是通過(guò)干擾細胞特定蛋白表達的調理。IE產(chǎn)物也激活感染細胞，轉激活多種同源細胞啟動(dòng)子，包括轉激活那些涉及細胞增生、分化酶的表達。HCMV可誘導類(lèi)似于生長(cháng)因子的細胞外大分子產(chǎn)生，這些細胞因子可刺激感染細胞本身及周?chē)�組織中細胞的生長(cháng)。HCMV誘導細胞支架和表面受體改變，進(jìn)而增加癌細胞分散和移動(dòng)。HCMV還阻礙MHCⅠ類(lèi)抗原裝配而缺乏CD8+T細胞的細胞毒作用�？傊�，HCMV感染能導致細胞生長(cháng)率、粘附、移動(dòng)性、分化及免疫源性的改變，進(jìn)而可發(fā)生腫瘤［15］。

　　然而HCMV與腫瘤間的因果關(guān)系尚未確定，HCMV特異成分在長(cháng)期腫瘤組織亞培養后未能查到，由于HCMV在大多正常人體有潛伏，因而難以解釋腫瘤中的HCMV。

　　(四)其它　HCMV還與橫斷性脊髓炎、多神經(jīng)根炎［16］、Guillain-Barre綜合征、心肌炎、血小板減少癥、溶血性貧血、自身免疫性肝炎、各類(lèi)血細胞減少、繼發(fā)性硬化性膽管炎、靜脈血栓形成、Joubert's綜合征、糖尿病、系統性紅斑狼瘡、腎病綜合征、Meniere's病、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎等有關(guān)。

　　四、小結

　　HCMV感染在臨床致病中正不斷得到新認識，越來(lái)越多的人體疾病都認為與它的感染有關(guān)，因此臨床工作者應警惕HCMV所致的臨床疾病。作為一種病毒，目前尚缺乏有效的對付措施。人們早已著(zhù)手疫苗的研究工作，但到目前為止尚無(wú)令人滿(mǎn)意的結果�？共《局委煶Ｓ胊ciclovir、ganciclovir、foscarnet、cidofovir(HCMV RNA抑制)［17］、HCMV免疫球蛋白以及單克隆抗體等［18］，這些也都有待進(jìn)一步改進(jìn)。

作者：陳以寬　朱仕欽 

作者單位：400010　重慶醫科大學(xué)附屬第二醫院

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