感染微生態(tài)學(xué)的研究進(jìn)展

摘要 ：感染微生態(tài)學(xué)是一門(mén)用微生態(tài)學(xué)理論和方法研究感染的發(fā)生、發(fā)展、結局并引導感染向宿主健康方向發(fā)展的微生態(tài)學(xué)分支，它主要研究和探討感染的微生態(tài)原理以及防治措施。在抗生素普遍應用，微生態(tài)失調，耐藥性的產(chǎn)生日益成為全球性公共衛生問(wèn)題的嚴峻形式下，感染微生態(tài)理論可為預防、控制感染提供一些列有效的治療手段。

　　關(guān)鍵詞：感染；益生菌；抗生素；微生態(tài)

 

　　一．感染微生態(tài)學(xué)的產(chǎn)生

 

　　微生態(tài)學(xué)是研究人類(lèi)、動(dòng)物和植物與自身定居的正常微生物群相互依賴(lài)、相互制約的客觀(guān)關(guān)系的科學(xué)。近幾十年來(lái)，隨著(zhù)醫學(xué)相關(guān)基礎學(xué)科如悉生生物學(xué)，厭氧培養技術(shù)，電鏡技術(shù)，細胞分子生物學(xué)等現代科學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展，人們逐漸認識到人體體表、體腔內存在大量并不致病的微生物群，這些微生物群對其宿主非但無(wú)害，而且有益，并有眾多的生理效應，并提出了對應于宏觀(guān)生態(tài)平衡的微生態(tài)平衡理論。若是內外環(huán)境發(fā)生重大變化時(shí)這種平衡就要遭到破壞，發(fā)生微生態(tài)失調，并引起宿主各種類(lèi)型的疾病[1]。微生態(tài)失調引起的疾病來(lái)源于內源性和外源性?xún)煞矫�。內源性主要�?lái)源于正常微生物群的比例失調、定位轉移和二重感染。外源性主要來(lái)自外襲菌的侵入，形成新的感染。

 

　　在這種研究背景下，國內微生態(tài)學(xué)家于2001年正式提出感染微生態(tài)學(xué)的概念，并于2002年出版了國內外第一部《感染微生態(tài)學(xué)》專(zhuān)著(zhù)。感染微生態(tài)學(xué)是一門(mén)用微生態(tài)學(xué)理論和方法研究感染的發(fā)生、發(fā)展、結局并引導感染向宿主健康方向轉移的微生態(tài)學(xué)分支，是微生態(tài)學(xué)、醫學(xué)微生物學(xué)、免疫學(xué)與傳染病學(xué)交叉而成的新興學(xué)科，是微生態(tài)學(xué)的一個(gè)分支。它主要研究和探討的是感染的微生態(tài)原理以及防治措施[2]。在抗生素普遍應用，微生態(tài)失調、抗生素的耐藥率逐漸增加的今天，感染微生態(tài)學(xué)的提出為感染的預防和控制提供了新的理論和方法。

 

　　二．感染的微生態(tài)學(xué)原理

 

　　1．傳統的感染性疾病認知模式是基于病原學(xué)的模式來(lái)研究人為什么會(huì )感染、感染的表現、發(fā)展以及預后。但是，實(shí)驗證明病原體的暴露可能造成感染也可能不導致感染，而感染也不一定導致疾病。微生態(tài)學(xué)認為人體及動(dòng)物宿主攜帶有大量的正常微生物群，在正常情況下，分布在消化道、呼吸道、泌尿生殖道及皮膚這些特定部位的正常微生物群形成機體的生物屏障，對外襲性致病性微生物起拮抗作用[3,4]。動(dòng)物實(shí)驗發(fā)現正常腸道菌群對外來(lái)病原有一定程度的拮抗作用，如以鼠傷寒桿菌攻擊正常小鼠，需104個(gè)活菌才能使其致死；若先給予口服鏈霉素抑制正常菌群，則10個(gè)活菌就可引起小鼠死亡。

 

　　另外無(wú)菌動(dòng)物及悉生動(dòng)物研究同樣發(fā)現人類(lèi)的免疫、生化指標均與正常菌群特別與腸道菌群密切密切相關(guān)[5]。

 

　　體外實(shí)驗發(fā)現腸道正常菌群如雙歧桿菌可通過(guò)磷壁酸與腸上皮細胞表面受體結合、黏附并占據腸上皮細胞表面空間，形成菌膜屏障從而抑制腸道內及外源性潛在致病菌對腸上皮的黏附、定植[6]；另外，腸道內雙歧桿菌、乳酸桿菌等生理有益菌還具有多種生物拮抗功能，如通過(guò)營(yíng)養爭奪、產(chǎn)生各種有機酸降低腸道局部 pH 、產(chǎn)生具有廣譜抗菌作用的物質(zhì)如防御素、細菌素、過(guò)氧化氫、抗菌肽以及親脂分子等，對腸道內的潛在致病菌起抑制或殺滅作用[7,8]。它還可以刺激干擾素的產(chǎn)生，促進(jìn)腸道內SIgA和其它免疫球蛋白分泌，增加腸道局部免疫力等。最近研究認為它還可以抑制毒素和受體相互作用的蛋白從而間接起到抗病原菌定植作用。

 

　　因此我們認為機體是否感染以及感染后的發(fā)生發(fā)展不僅取決于病原微生物對機體的侵襲力、產(chǎn)生的毒素等因素，還要取決于機體的正常微生物平衡狀態(tài)。

 

　　2．傳統的生物病因論認為感染是由致病性微生物引起的。微生態(tài)學(xué)卻認為，感染是生態(tài)平衡與生態(tài)失調相互轉化的重要內容。引起感染的微生物不一定是致病菌或病原體，而是正常微生物群易位或易主的結果。其中的腸道正常菌群易位引起感染已引起了廣泛的關(guān)注。腸道易位的細菌主要為兼性厭氧菌，其中革蘭染色陰性桿菌占了很大一部分。通常易位的細菌與其在腸道中的數量密切相關(guān)，細菌數量越多，發(fā)生易位的可能性越大，但在正常人群，腸道內數量上占優(yōu)勢的專(zhuān)性厭氧菌如雙歧桿菌并不發(fā)生易位。腸道細菌易位的主要原因有腸道內菌群失調，腸黏膜屏障通透性增加和宿主免疫功能下降，比如出血性休克、燒傷、外傷、腸道缺血、急性胰腺炎、嚴重感染、急性肝衰竭以及肝硬化等均可導致細菌易位[1,9,10]。

 

　　各種原因尤其在抗生素治療期間引起的腸道菌群失調，均可導致細菌易位擴散，如滅滴靈可顯著(zhù)增加腸道大腸埃希菌（E coli）易位到局部淋巴結的發(fā)生率，引起腸道外的感染（膿毒血癥、肺部感染、腹腔感染等）；動(dòng)物實(shí)驗發(fā)現在腸道缺血再灌注時(shí)經(jīng)常發(fā)生細菌易位，發(fā)生腸道易位的細菌數量依次為大腸埃希菌、變形桿菌、凝固酶陰性葡萄球菌和腸球菌[11]。

 

　　臨床研究發(fā)現，許多患者雖有菌血癥、膿毒血癥、全身炎癥反應綜合征或多器官功能不全綜合征（MODS）等，但沒(méi)有明確的感染灶。我們推測，腸道細菌和各種毒素易位可能參與其感染的形成和發(fā)展。

 

　　三．感染的微生態(tài)學(xué)防治

 

　　在抗生素普遍應用，微生態(tài)失調，耐藥性的產(chǎn)生日益成為全球性公共衛生問(wèn)題的嚴峻形式下[12]，要想有效地防治感染，必須要從感染發(fā)生、發(fā)展的多個(gè)環(huán)節上尋找預防、治療感染的方法。在這個(gè)意義上，微生態(tài)理論可為預防、控制感染提供一系列有效的治療手段。

 

　　1．合理使用抗生素

 

　　合理應用抗生素的目的主要是為了減少延緩耐藥菌，尤其是多重耐藥菌的形成。除此之外，感染微生態(tài)學(xué)理論又給合理應用抗生素賦予了新的要求：保護原籍菌群，保持正常微生物群形成的生物屏障，維護腸道微生態(tài)平衡，防止定植抗力的下降，防止腸道耐藥菌的形成與過(guò)度生長(cháng)，減少由腸道細菌易位引起的內源性感染。

 

　　2．微生態(tài)制劑的應用 微生態(tài)制劑主要包括益生菌[13]和益生元[14]

 

　　2．1.益生菌 目前已經(jīng)明確雙歧桿菌和乳桿菌為人體有益生理菌。補充醫學(xué)益生菌的目的在于恢復腸道微生態(tài)平衡，修復腸道菌膜屏障，提高腸道定植抗力，抑制潛在致病菌過(guò)度生長(cháng)，促進(jìn)腸上皮細胞分泌粘蛋白及潘氏細胞分泌 SIgA ，調節全身免疫功能等 [8] 。

 

　　早在1994年，WHO就認識到耐藥細菌所產(chǎn)生的危害，建議用微生物干預治療（MIT）或聯(lián)合非病原菌輔助治療來(lái)減少抗生素的使用量[15]。目前益生菌在體外、動(dòng)物以及人體防治感染實(shí)驗中中取得了一定的效果！

 

　　2．　1.1 益生菌拮抗病原菌的體外和動(dòng)物實(shí)驗

 

　　Gibson等實(shí)驗表明，各種雙歧桿菌能產(chǎn)生對沙門(mén)菌、李斯特菌、彎曲菌、志賀菌和霍亂弧菌等有抑制作用的物質(zhì)[16]。

 

　　Jeffrey Howard和Gregor Reid兩人第一次在實(shí)驗外科傷口中用植物乳桿菌活菌來(lái)預防金黃色葡萄球菌的感染，在他們的一系列實(shí)驗中證實(shí)了植物乳桿菌至少部分能抑制金黃色葡萄球菌黏附于聚苯乙烯表面，而這種起到作用的物質(zhì)為它的外分泌膠原結合蛋白，但是目前尚未得知金黃色葡萄球菌是否會(huì )對這種抗菌蛋白質(zhì)產(chǎn)生耐藥。這也說(shuō)明了通過(guò)微生物干預有著(zhù)光明的前景，但正式應用臨床還有待更多的實(shí)驗[17]。

 

益生菌還可以減少大鼠器官移植前后細菌的易位，最近德國的一項動(dòng)物研究顯示：在同基因骨髓移植前預先服用益生菌不僅改善了動(dòng)物的存活率和減少了急性移植物抗宿主病的發(fā)生，而且減少了腸道細菌易位至腸系膜淋巴結的數量[18]。

 

　　2 ． 1.2 人體實(shí)驗

 

　　益生菌在防治腸道疾病方面也取得了一定的療效[19]，歐洲多中心臨床試驗表明：用乳桿菌 (L.GG) 治療輪狀病毒引起的腹瀉后，其病程及住院時(shí)間均縮短，另外該株細菌還可預防營(yíng)養不良特別是配方喂養兒的腹瀉。雙歧桿菌 (B.breve) 能通過(guò)促進(jìn) sIgA 的產(chǎn)生，對輪狀病毒感染也起治療作用。

 

　　另外益生菌防治幽門(mén)螺桿菌（Hp）胃炎中也起到一定的作用，智利的一項隨機對照雙盲臨床實(shí)驗表明：252名無(wú)癥狀但經(jīng)13C尿素呼氣實(shí)驗證實(shí)為Hp感染的兒童，連續服用Lactobacillus johnsonni La1四周后發(fā)現其DOB值呈明顯下降，認為其在治療Hp感染有一定的療效[20]。

 

除了防治胃腸道疾病以外，早在1987年，Reid 等[21]第一次報道了通過(guò)口服益生菌Lactobacillus GR1和RC-14治療泌尿生殖道感染（復發(fā)性真菌性陰道炎、細菌性陰道炎和泌尿道感染），十天治療后10例病人都得到了一定程度的恢復。目前認為其作用是通過(guò)增強黏膜免疫有關(guān)。最近實(shí)驗還發(fā)現先用非致病性 大腸埃希菌83972定植泌尿道可以預防一部分革蘭陽(yáng)性、陰性和真菌的感染[22]。

 

　　2 ． 2 益生元

 

　　益生元包括乳果糖、乳梨醇、果寡糖、菊糖等制劑，是一種能選擇性的促進(jìn)一種或幾種有益菌生長(cháng)，從而促進(jìn)宿主健康的非消化性低聚糖。它能通過(guò)選擇性的促進(jìn)有益菌的生長(cháng)以提高定植抗力，并籍此抑制潛在致病菌生長(cháng)及其有害代謝物的產(chǎn)生，以減少內毒素的產(chǎn)生，如服用果寡糖后能減少豬腸道傷寒沙門(mén)菌屬的排泄。

 

　　3. 抗生素與微生態(tài)調節劑的聯(lián)合應用問(wèn)題

 

　　由于在臨床上，大部分伴感染的危重病人必須使用抗生素，而廣譜抗生素必然對微生態(tài)活菌制劑產(chǎn)生影響，并不可避免的造成人體微生態(tài)系統平衡的紊亂，這似乎制約了微生態(tài)制劑的臨床應用。從目前的研究資料結果看，抗生素與活菌制劑合用對某些感染的治療效果優(yōu)于單用抗生素的治療效果。Wullt M等[23]在在治療腸道難辨梭菌引起的抗生素相關(guān)性腹瀉時(shí)發(fā)現甲硝唑聯(lián)用植物乳桿菌治療方案的效果優(yōu)于單用甲硝唑，且沒(méi)有發(fā)現副作用。Hamilton-miller[24]在統計分析了7個(gè)已經(jīng)發(fā)表的協(xié)同使用益生菌和抗生素的體內實(shí)驗后發(fā)現有兩組實(shí)驗 Hp 感染的治愈率較對照組明顯增加，另有四組實(shí)驗顯示副作用明顯下降。目前關(guān)于其確切機制有待于進(jìn)一步闡明，我們推測可能是由于益生菌的代謝產(chǎn)物和抗生素對病原菌有著(zhù)一定的協(xié)同拮抗作用有關(guān)。

 

　　四．問(wèn)題和展望：

 

　　利用活菌制劑進(jìn)行微生物干預的方法來(lái)治療感染盡管已經(jīng)取得了一定的療效，但是目前研究顯示僅有少數菌株起到比較好的效果，所以如何選擇益生菌以及保證有足夠數量的活菌進(jìn)入腸道并起到相應作用是需要進(jìn)一步探索，而且這些菌株在腸道中怎樣殺滅和抑制病原菌、如何阻斷病原菌致病過(guò)程和增強對感染的抵抗力的機制尚需進(jìn)一步闡明。

 

　　綜上所述，感染微生態(tài)的出現，使人們可以從微生態(tài)的角度重新審視感染的發(fā)生、發(fā)展及轉歸過(guò)程，提出由純粹殺菌轉向促菌以及殺菌同時(shí)需促菌的感染微生態(tài)治療新觀(guān)念。即選擇性地促菌使失調地腸道菌群恢復平衡，拮抗干預外襲細菌并同時(shí)增強對外襲細菌的抵抗能力，來(lái)實(shí)現對有害細菌種群的控制，以減少細菌及其代謝產(chǎn)物地易位，控制、減少內源性感染的發(fā)生率。但由于感染微生態(tài)學(xué)尚處于起步發(fā)展階段，其相關(guān)理論以及實(shí)際應用問(wèn)題有待于進(jìn)一步研究。

作者單位： 550002 貴州貴陽(yáng)貴州省臨床檢驗中心

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