細胞內部控制耐藥性的關(guān)鍵

對于體內那些存在明顯缺陷的細胞，尤其是DNA遭到嚴重的不可修復的損害的細胞而言，凋亡是惟一的選擇。通過(guò)某種未知方式，細胞能夠感知自己的基因組是否嚴重受損。細胞不再試圖修復創(chuàng )傷，而是按規定自殺。

　　然而，有許多僅僅受了輕微傷害，仍然生機勃勃的細胞也被打發(fā)到了凋亡之路上。初初一看，這種自殺行為實(shí)在太浪費了。組織不斷地生成新的細胞，代管那些被剔除的只有些微缺陷的細胞，肆意揮霍有用資源�？墒�，比起讓一個(gè)受損的、也許已經(jīng)突變的細胞繼續存在最終帶來(lái)的風(fēng)險，這點(diǎn)資源的消耗仍屬小巫見(jiàn)大巫。這就說(shuō)明，凋亡的一個(gè)重要作用就是迅即消滅全身各處組織的越軌細胞，防止它們給黨生事。

　　細胞內部的生長(cháng)控制系統存在一點(diǎn)點(diǎn)的失控就會(huì )觸發(fā)死亡程序。這種失控可能發(fā)生于癌細胞內部，與代謝失衡及生長(cháng)信號不當有關(guān)。例如，把一個(gè)my C癌基因注入一個(gè)正常細胞，會(huì )引起信號失衡，導致許多細胞啟動(dòng)凋亡性死亡程序。也就是說(shuō)，很多通過(guò)某種意外突變獲得了川yC癌基因的細胞都會(huì )迅速死于凋亡。也許其中有一小部分細胞通過(guò)這樣那樣的方法，躲過(guò)了幾無(wú)可避的殺身之禍。事實(shí)上，當細胞內的某個(gè)癌基因被激活時(shí)，這些細胞都被規定必須自殺。生物體在所有細胞中都埋設了地雷線(xiàn)。這些報警裝置，通過(guò)使早期癌細胞迅速自取滅亡，為組織腫瘤的形成構筑了路障。

　　我們認為，走在癌變之路上的細胞必定仔細研究過(guò)凋亡的雷區。在獲得了某個(gè)促進(jìn)生長(cháng)的癌基因后，細胞必須設法避免凋亡。這種閃避有時(shí)是通過(guò)第二次突變完成的。例如，一個(gè)激活的my C癌基因常常會(huì )觸發(fā)凋亡，但在某種情況下，ras癌基因的后繼激活會(huì )使細胞避免凋亡。

　　免疫系統最能說(shuō)明突變對于規避凋亡性死亡的作用。前面講過(guò)，免疫細胞如果不能制造適當的抗體，就會(huì )被凋亡消滅。某類(lèi)淋巴細胞是免疫系統發(fā)育過(guò)程中的主角，其中有超過(guò)95％的細胞是被用這種方式拋棄的。我們現在看到，組織消滅的細胞不僅包括存在明顯缺陷的和危及生命的細胞，而且包括那些僅僅是非生產(chǎn)性的細胞.

　　淋巴細胞對這種死亡程序的抗爭也會(huì )導致癌癥。BC2癌基因專(zhuān)門(mén)阻止死亡程序的觸發(fā)，淋巴細胞通過(guò)激活該基因可以勝利大逃亡。擁有一個(gè)活性BC2癌基因的淋巴細胞群將開(kāi)始大量擴張，逃過(guò)幾乎不可避免的凋亡厄運。這些細胞不是惡性的，它們只會(huì )累積到龐大的數目�？墒�，幾年之后，其中一些增量細胞也許會(huì )經(jīng)歷其他突變，包括激活周Uc癌基因，然后它們就會(huì )變成真正的惡性后代細胞，導致淋巴瘤。越來(lái)越多的證據表明，還有其他類(lèi)型的癌細胞也是要么通過(guò)突變，要么使BC2癌基因過(guò)度表達來(lái)激活BC2，確保自己的長(cháng)期存活。

　　在各類(lèi)癌癥中，單純從數量上來(lái)判斷是否屬于癌前細胞，會(huì )使腫瘤獲得羽翼豐滿(mǎn)的機會(huì )。要形成致命的腫瘤，細胞不僅必須提高自己的繁殖能力同時(shí)必須找到躲避死亡的途徑。通過(guò)獲取某個(gè)活性癌基因，有些癌前細胞群也許成功地提高了自己的繁殖率，但是它們也許并不能擺脫凋亡和老化的威脅；它們通過(guò)增加繁殖獲得的任何利益，都可能被等速甚至更快的細胞死亡抵消。細胞群的凈收益也許是規模恒定甚至縮減。只有解決了細胞的死亡問(wèn)題，細胞群才能開(kāi)始迅速擴張，導致馬爾薩斯式的增長(cháng)”�；�因組的衛士，死亡程序的主宰：p53

　　有很多中樞控制者影響著(zhù)細胞作出凋亡與否的決定，其中最有名的是P53腫瘤抑制基因。它通過(guò)自己的蛋白質(zhì)發(fā)揮作用，成為生與死的裁判和主管細胞的健康安寧的高度警惕的衛土。它在細胞機制受損或者在細胞開(kāi)始胡作非為時(shí)，敲響喪鐘。在自身DNA受損后細胞的反應中，P53的作用最為顯著(zhù)。DNA聚合酶無(wú)常的復制錯誤中，人體細胞的基因組總是處在風(fēng)雨飄搖的狀態(tài)。細胞對遺傳損害有兩種反應：要么使用我們先前描述過(guò)的修復機制試圖彌補缺損；要么拱手言政，進(jìn)入細胞編程性死亡。如果突變造成的損害較小，細胞會(huì )作修復的努力；如果受到嚴重損害，修復機制力有不逮，細胞別無(wú)選擇，只有凋亡。

　　細胞一般依靠P53蛋白質(zhì)幫助感知DNA損害。與其他腫瘤抑制蛋白一樣，p53蛋白阻止細胞增殖，為修復機制贏(yíng)得搜索和修復受損堿基序列的時(shí)間。一旦消除了損害，P53就功成而退，使細胞繼續生長(cháng)。

　　這種反應背后的邏輯很簡(jiǎn)單。暫停使細胞不能進(jìn)入需要復制DNA的生長(cháng)階段。只有當成功地修復了DNA的損害后，p53蛋白才會(huì )頒發(fā)進(jìn)入DNA復制階段的許可證，保證復制酶－－DNA聚合酶－－不至于粗心大意地復制受損的DNA，使得突變代代相傳，產(chǎn)生存在同樣缺陷的后代細胞。

　　如果DNA大面積受損，則會(huì )有截然不同的反應。與前面一樣，細胞中的p53蛋白達到了很高的濃度。細胞再次被迫停下生長(cháng)的腳步。但是這一次，細胞的損害評估機制將衡量遺傳授損的范圍，以決定是否激活另一反應：?jiǎn)��?dòng)凋亡程序。結果迅捷而明確：細胞約在1小時(shí)內死亡，同時(shí)死去的是它新近遭受重創(chuàng )的基因。不錯，細胞凋亡作出的犧牲是顯著(zhù)浪費了生化資源，可是從長(cháng)遠角度考慮，比起在組織中出現某個(gè)突變的、高度癌變的細胞，這種選擇是非常合算的。

　　早期癌細胞通過(guò)突變失活P53基因的好處很明顯。一旦某個(gè)細胞擊垮了p53基因，就會(huì )嚴重削弱自己的損害反應通路。后果之一就是，即便細胞及其后代的基因組受到嚴重損害，細胞們也能繼續繁殖。由于缺少功能正常的戶(hù)53，這些細胞將突飛猛進(jìn)地復制它們已然受損的DNA，將未作修復的功能障礙納入新產(chǎn)出的基因組復制酶中。于是，突變基因組可以延遞不絕了。

　　通常情況下，激活原癌基因、失活腫瘤抑制基因是一個(gè)緩慢的突變過(guò)程，但是如果沒(méi)有盡忠職守的p53存在，將大大加快這個(gè)進(jìn)程。由于這些突變事件限制了腫瘤的擴張速度，因此戶(hù)53不動(dòng)聲色，將大大加速腫瘤細胞群的進(jìn)化，使成熟的腫瘤提前出現�？偠�言之，失去P53與DNA修復機制的重大缺陷一樣，摧毀了穩定的基因組。

　　培養皿中的正常細胞有一種輕微傾向，幾乎難以察覺(jué)，就是過(guò)度累積基因副本�？墒侨绻�缺乏功能正常的p53，這種過(guò)度累積基因副本的傾向將增大1000倍。如前所述，這種基因“擴增”，將會(huì )導致mpc、erb B和erb BZ／neu這樣促進(jìn)生長(cháng)的癌基因不斷增加副本。很多種癌癥，如腦瘤、胃癌、乳腺癌和卵巢癌以及兒童視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)瘤等，在它們的形成過(guò)程中，都經(jīng)常會(huì )出現這些基因的擴增現象。

　　所有腫瘤細胞幾乎都掌握了長(cháng)生不老的本事，P53的失活在腫瘤細胞的不死過(guò)程中助了一臂之力。不死的障礙是端粒的縮減和瓦解。一旦端粒耗減到一定的程度，細胞內部會(huì )拉響第一次警報，停止生長(cháng)，進(jìn)入垂暮狀態(tài)。細胞似乎能夠像感知DNA的損害一樣，感覺(jué)到端粒的縮短。為回應這一緊急遺傳事件，細胞動(dòng)員了P53，通常是切斷細胞的生長(cháng)。這些細胞將長(cháng)期處在暮年的靜止狀態(tài)。

　　沒(méi)有P53的細胞，對端粒的耗減視而不見(jiàn)，繼續生長(cháng)。它們沖鋒陷陣，繼續繁殖上10代或20代細胞，將老化遠遠拋在腦后。此時(shí)，由于端粒繼續縮短，短到一定程度，細胞內拉響了第二次警報。這時(shí)細胞會(huì )大批死亡，只有那些復活了瑞粒酶的少數變體細胞能夠逃脫這一劫，修復端粒，獲得永生。盡管p53的失活并不能創(chuàng )造出不死的細胞，但是它使腫瘤細胞獲得了競逐金腰帶－－通過(guò)復活端粒酶獲得永生－－的機會(huì )。

　　最近，p53失活的另一面展露人前。腫瘤塊中的癌細胞由于供血不足導致缺氧，因為缺氧－－氧氣饑渴－－而停止生長(cháng)。正常細胞的缺氧狀態(tài)持續事件過(guò)長(cháng)，細胞就會(huì )凋亡。p53似乎是反應中介。很多腫瘤細胞中p53基因會(huì )被突變失活，這些細胞就具備了超常的耐受力，能一直堅持到成功建立充足血供的時(shí)刻，然后恢復通行無(wú)阻的迅速增殖。

　　細胞中p53蛋白的狀態(tài)對癌癥的治療也有直接影響。所有治療癌癥的方法－一化療和放療－－一幾乎都是通過(guò)損害腫瘤細胞來(lái)操作的�；�療會(huì )直接作用于DNA堿基，改變DNA結構；或者影響DNA復制酶。X線(xiàn)也會(huì )對DNA雙螺旋造成難以彌補的損害。

　　30年來(lái)，人們設想這些抗癌療法通過(guò)大面積地破壞DNA可以殺死癌細胞。這種破壞當然會(huì )壓倒癌細胞的修復機制。由于癌細胞染色體的DNA被撕成碎片，癌細胞將停止生長(cháng)，一命嗚呼。

　　現在我們知道抗癌療法通常走的是另一條路。劑量足以殺死癌細胞的化療和X線(xiàn)，實(shí)際上并沒(méi)有給癌細胞的基因組造成大范圍的損害。相反，這些治療方法造成的破壞剛剛夠激活P53以及細胞編程性死亡。因此，治療癌癥不是大力擊殺癌細胞，而是扭曲癌細胞的控制機制，將它們推過(guò)正常生長(cháng)和凋亡性死亡的分界線(xiàn)。

　　這就說(shuō)明了為什么在決定細胞對抗癌療法的反應過(guò)程中，p53總是一個(gè)關(guān)鍵角色。正如最近的觀(guān)察結果，癌細胞喪失p53功能后常常更具耐藥性，顯然是因為難以哄騙癌細胞自殺。這些研究成果對于治療癌癥有重大意義，很快，醫務(wù)人員就能根據患者腫瘤細胞中p53基因的情況來(lái)調整治療方案了。