耐多耐結核菌感染的研究進(jìn)展

耐多藥結核菌（MDR-TB）感染是全球性的日益嚴峻的難題。本文敘述了MDR-TB流行病學(xué)、耐藥原因和機制、診斷、治療以及預防方面的研究進(jìn)展。不合理化療等人為因素是MDR-TB菌株形成的主要原因。對MDR-TB的及時(shí)判定、選擇合理的化療方案、直接督導全程化療是減少MDR-TB發(fā)生及傳播的有效手段。  

　　結核病是人類(lèi)傳染病中的主要疾病之一。一些結核病患者盡管接受了標準化療方案，卻仍然持續排菌超過(guò)1年，被稱(chēng)之為“慢性排菌者”或“難治性結核患者”，造成這種現象的主要原因是耐多藥結核菌（mutiple drugs resistant Bacillus tuberculosis,MDR-TB）的出現，對MDR-TB的定義有兩種觀(guān)點(diǎn)，一種認為MDR-TB是指對鏈霉素（SM）、異煙肼（INH）、利福平（RFP）、乙胺丁醇（EMB）、吡嗪酰胺（PZA）中任何兩種以上的藥物耐藥的結核菌。另一種認為MDR-TB是指至少對INH和RFP發(fā)生耐藥的結核菌。我國在1997年全國耐藥結核病學(xué)術(shù)會(huì )議上將MDR-TB定義統一為前一種觀(guān)點(diǎn)[1]。MDR-TB感染是全球日趨嚴重的新問(wèn)題，在過(guò)去10～15年間，由于HIV的傳播及其它一些社會(huì )因素的影響，已對人類(lèi)造成新的威脅。HIV感染者若并發(fā)KDR-TB感染，其死亡率可高達72%～89%[2]。

　　流行病學(xué)

　　MDR-TB在世界各國發(fā)生率為0.14%～2.7%。按地域分布以南美洲、非洲、東南亞地區較高，而澳洲較低[3]。MDR-TB感染者死亡率顯著(zhù)高于對單藥耐藥的結核患者，尤其是對INH、RFP耐藥的患者[4]。

　　曾接受抗結核治療者MDR發(fā)生率遠高于未接受過(guò)治療者，MDR患者中曾接受抗結核治療者高達40%。有資料表明原發(fā)性和繼發(fā)性MDR-TB感染在耐藥結核菌（DR-TB）感染者分別占2.8%～41.1%[5]。原發(fā)性耐藥多數與HIV有關(guān)。

　　多元回歸分析發(fā)現HIV感染與MDR-TB高度相關(guān)，是MDR-TB的重要危險因素。HIV感染或AIDS患者合并癥較多，發(fā)生MDR-TB感染后極易延誤診斷，造成傳染源迅速播散。此類(lèi)患者因免疫力低下容易因注射引起感染，故很少選用SM等需要注射的藥物，使可供選擇的有效藥物更顯不足。但也有資料顯示，HIV陽(yáng)性組MDR發(fā)生率雖高于HIV陰性組，但差異未達到以統計學(xué)意義[6]。隨著(zhù)HIV感染的蔓延、流動(dòng)人口的增多，預計MDR-TB的發(fā)生及傳播將更為嚴重。

　　耐藥原因和機制

　　原發(fā)性MDR-TB指感染多重耐藥菌，若感染敏感細菌而在藥物治療中產(chǎn)生多重耐藥稱(chēng)為繼發(fā)性DMR-TB[7]。

　　行綿羊紅細胞玫瑰花結試驗發(fā)現MDR-TB患者T細胞免疫抑制較非耐藥患者更為明顯[8]�？赏茰y細胞免疫能力低下是患者發(fā)生MDR-TB的重要原因。

　　分子技術(shù)研究提示了MDR-TB的基因突變基礎。發(fā)現耐RFP是由ropB基因突變引起，耐SM是由rpsL(或)rrs基因突變所致，耐INH與katg、inhA/mabA、ahpc基因突變有關(guān)，耐氟喹諾酮（FQ）類(lèi)藥則與gyra基因突變有關(guān)[9，10]。應用IS6110 dNA印跡法分析DNA構象，顯示MDR-TB株的簇數明顯少于并小于敏感株[11]。未發(fā)現耐藥結核分支桿菌存在質(zhì)粒介導的耐藥性分子機制。

　　MDR-TB菌株的自然發(fā)生頻率很低，且多為耐單菌株，同時(shí)對INH和RFP耐藥的野生突變株出現機率為10-14，因此病灶內出現同時(shí)耐兩種或以上（特別是耐INH和RFP）藥物的野生突變株幾乎不可能。而且各個(gè)耐藥基因位點(diǎn)不相連，不會(huì )因某位點(diǎn)突變而同時(shí)對兩種以上藥物耐藥。因此MDR-TB的出現主要由人為因素引起[12]。

　　若抗結核治療只選用單藥甲，當敏感株殺滅后，耐甲突變株便可存活并繁殖，形成耐甲藥菌群。此時(shí)若單用乙藥，當敏感株再被殺滅后，又會(huì )發(fā)生耐乙藥的突變株存活繁殖，從而形成既耐甲藥又耐乙藥的MDR-TB菌群。顯然即使甲、乙藥聯(lián)合也不能殺滅菌株，此為假聯(lián)合。因此而發(fā)生的結核病便為繼發(fā)性MDR-TB感染。

　　HIV感染、抗結核方案不合理 、藥源不足、藥品質(zhì)量差、患者吸收障礙及對治療依從性差等造成了MDR-TB發(fā)生率持續上升。其中以不合理化療危害最大。

　　診 斷

　　肺結核患者經(jīng)標準化療方案治療4個(gè)月，痰菌未轉陰甚至加重，應高度懷MDR-TB感染。但確診需要依靠痰培養及藥敏測定。

　　分子技術(shù)可采用限制性片段長(cháng)度多態(tài)性方法（restriction fragment length polymorphism,RFLP）測定DNA插入片段IS6110，IS6110是結核分支桿菌特異的核酸插入片段，用此方法在藥物敏感株中不能檢出IS6110，而耐藥株在感染早期或“克隆”階段就可測出[9]。分子技術(shù)較之傳統方法更快捷、更敏感。但在推廣應用上存在許多困難。

　　治療及預防

　　制定合理方案 根據藥敏結果并參考既往用藥情況選擇用藥，采取多種有效藥物組合，并督促患者足量及全程用藥。對治療失敗的病例決不可以貿然增加單種藥物，切忌“假聯(lián)合”。應選用4～7種藥物聯(lián)合，療程宜長(cháng)，一般應在痰菌陰轉后繼續治療1年，總療程12～36個(gè)月。MDR-TB的治療方案須個(gè)體化，并以藥敏試驗為基礎。

　　直接督導化療（direct observed therapy,DOT） WHO全球結核病防治計劃下預言：DOT可使下個(gè)10年的結核病年發(fā)病率下降一半。對于治療依從性較低的患者，如無(wú)家可歸者、吸毒者及各種原因不能完成療程的患者，推薦采用DOT。衛生行政機關(guān)、醫務(wù)工作者都應充分認識到DOT所帶來(lái)的巨大效益。我國北京實(shí)行的“短程化療加全程督導”以及上海開(kāi)展的“短程化療加全程管理”都是這一理論在實(shí)踐中的應用。

　　開(kāi)發(fā)新的抗結核藥作為結核菌胞壁主要成分的分支菌酸，其生物合成過(guò)程是抗結核藥的最好靶標。分支菌酸的合成需要酮化和甲氧化，能夠干擾酮化或甲氧化過(guò)程的化學(xué)藥物即有可能成為有效抗結核藥[2]。

　　氟喹諾酮類(lèi)藥物的抗結核療效已獲得普遍肯定，特別是氧氟沙星。相對其它二線(xiàn)抗結核藥來(lái)說(shuō)，其毒性小，療效高。此類(lèi)藥不僅用于初發(fā)、復發(fā)治療，還可用于預防。有人預測氟喹諾酮類(lèi)將成為治療結核的一線(xiàn)藥物[13]。

　　利福布�。�Rifabutin）的開(kāi)發(fā)應用已獲初步成功，150mg/d可獲較好療效且副作用小。利福布汀可作為治療失敗后新方案的主要用藥，尤其適用于AIDS患者的分支桿菌感染[14]。大環(huán)內酯類(lèi)藥物的抗結核效能也在研究中。

　　手術(shù)治療 化療4個(gè)月后痰菌不能轉陰甚至加重，說(shuō)明發(fā)生耐藥，如為MDR-TB感染應高速化療方案。若病灶局限，患者心、肺功能許可，也可手術(shù)治療。

　　免疫治療 近年新開(kāi)發(fā)的結核桿菌疫苗主要有DNA疫苗、濾液蛋白疫苗、新的重組BCG疫苗、營(yíng)養缺陷的分支桿菌疫苗、無(wú)毒力的分支桿菌疫苗。用于MDR-TB的無(wú)毒力疫苗株NCTCI11659特別引人注意，與現代短程化療方案結合，將大大降低治療失敗率及治療期間的死亡率。更適于合并HIV感染的患者及原發(fā)耐藥的患者。其作用機制可能是通過(guò)腎上腺的激素而影響免疫系統，但只是推測[15]。

耐藥菌株的監控 防疫機構應注重藥物敏感性及耐藥性的持續監控，判定本地區耐藥株的流行疫情，以指導化療方案的合理調整。

作者：王琳《國外醫學(xué)內科學(xué)雜志》

參 考 文 獻

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　　4 Schaaf HS,Botha P,Beyers N et al.Trop Med Int heaalth,1996;1(5):718-722

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　　6 Frieden TR,Woodley CL,Crawford JT et al.Tuber Lung dis,1996;77(5):407-413

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　　9 Cockerill FR,Williams DE,Eisenach KD et al.Mayo Clin proc,1996;71(3):221-229

　　10 Bifrni PJ,Plikaytis BB,Kaapul v.JAMA,1996;275(6):452-457

　　11 Sooligen D,Weezenbeek CS,Haas P et al.Ned Tijdschr geneeskd,1996;140(6):2286-2289

　　12 Shuliang G,Chonglin W,Yongai L.Chinese J Tuber Res dis,1997;20(2):69-71

　　13 Reichman lB.Chemotherapy,1996;(Suppl):2-9(discussion:30-33)

　　14 Crassi C,Peona V.Clin Infect Dis,1996;22:50-54

15 Stanford JL,Stanford cA.Immunobiology,1994;191(4-5):555-563

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