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自1983年Warren和Marshall首先從慢性活動(dòng)性胃炎患者的胃粘膜活檢的標本中分離到幽門(mén)螺桿菌(Helicobacter pulori,HP)以來(lái)，國內外對此進(jìn)行了大量的研究。本文試從致病因素和機制方面探討HP的消化系統疾病中的作用。
1 有利于細菌定居的因素
1.1 螺旋形及鞭毛 螺旋形允許HP在粘液中游動(dòng)，而不粘附于上皮；鞭毛使其在粘液中有足夠的能動(dòng)性[1]。
1.2 磷脂酰乙酸胺 GM3神經(jīng)節苷酯及LewisB抗原的特異性依附使HP選擇性地定植于胃的粘液分泌上皮細胞[1]。
HP可以影響粘膜腺體的結構及功能，增加粘膜的炎癥細胞數量，包括淋巴細胞、單核細胞/巨噬細胞，嗜曙紅細胞和漿細胞。漿細胞分泌特異免疫球蛋白G或者SOGA。HP的不少產(chǎn)物都可以作為炎癥的調理素[2]：①多形核白細胞HP合成和分泌FMLP可以引起PMNL的聚集， fMLP所激活的 PMNL可以釋放降解酶和反應性氧代謝產(chǎn)物，同時(shí)伴有免疫復合物和激活和補體。這些分泌的產(chǎn)物可以破壞上皮細胞的功能和粘液層，這有可能導致胃粘膜屏障的功能喪失[3]；②感染時(shí)單核細胞可以釋放白細胞介素、腫瘤壞死因子和自由氧根[4]。此外可以引起明顯的單細胞及巨噬細胞氧化爆發(fā)反應[5]；③可產(chǎn)生粘附因子可能對炎性細胞的趨化移動(dòng)有影響；④可產(chǎn)生一種血小板活化因子[2]。它是一種作用很強的磷脂介質(zhì)在體內可以增強血小板聚集，釋放血管活性胺，趨化中性粒細胞，并且具有強烈的致水腫作用；⑤可產(chǎn)生一種血小板因子，但其具體作用機制不明；⑥低分子量化學(xué)吸引蛋白吸引中性白細胞和單核細胞，釋放反應性的氧類(lèi)和白細胞介質(zhì)。
3 細胞因子
3.1 腫瘤壞死因子（DNF）HP菌體可提取的脂多糖類(lèi)（LPS）導致腫瘤壞死因子的產(chǎn)生[6]。TNF可引起組織損傷、厭食、蛋白質(zhì)分解、脂類(lèi)減少、心內膜下炎癥、胰島素耐受、急性期蛋白釋放，還可增加腫瘤轉移的發(fā)生率。
3.2 表皮生長(cháng)因子（EGF）HP在胃癌發(fā)生中起作用。一種解釋是感染間接地的周到胃新生物的形成，其原因可能是胃上皮表皮生長(cháng)因子的表達。EGF可促進(jìn)小腸上皮的發(fā)育可直接作用于壁細胞，抑制胃酸和胃蛋白酶的分泌，在有炎癥的竇部粘膜比非炎癥竇部粘膜的增殖區或其附近。表皮生長(cháng)因子的濃度更高。另外，在炎癥粘膜中，EGF的表達與淋巴細胞有關(guān)，淋巴細胞可以通過(guò)細胞毒素的釋放而導致胃上皮細胞的表皮生長(cháng)因子的表達[7]。
4 白細胞介質(zhì)
4.1IL-1 HP菌體和提取的LPS導致 IL-1的產(chǎn)生[6]。IL-1具有細胞保護、抑制胃分泌及胃排空、抑制攝食行為等作用。
4.2 IL-2R HP細胞連同純化的LPS的細胞中提取的蛋白質(zhì)都夠活化單核細胞，活化后的單核細胞能在其表面表達 iL-2受體，IL-2表達的增加，可以促進(jìn)宿主抵御HP[6]。 4.3 IL-6 取自HP感染的活動(dòng)性胃炎患者的胃粘膜活檢標本的上清液在體外培養，發(fā)現在高水平反IL-6[2]。IL-6具有多種生物學(xué)活性，這包括作為第二信號誘發(fā)CD4+T細胞分泌IL-2，加速TC細胞的分化，誘導B細胞終末分化，刺激B細胞產(chǎn)生抗體。
4.4 IL-8 在合并HP感染的竇部活檢標本中有高濃度的IL-8分泌，IL-8是一種潛在的中性白細胞趨化性和激活的肽，也是人類(lèi)中性白細胞活化肽（NAP-1）[8]。
5 脂多糖和表面蛋白質(zhì)
脂多糖可以引起表型的改變、細胞毒素的產(chǎn)生、氧根的形成，而這些又可引發(fā)人類(lèi)單核細胞的激活[5]。HP表面蛋白質(zhì)，富含尿素毒酶而不含LPS，刺激HP表型的、轉錄和功能的改變，以適應高度活化的單核細胞[6]。
6 HP相關(guān)酶類(lèi)
6.1 蛋白酶 HP細胞外蛋白酶和脂酶，能容易降解粘膜蛋白和脂類(lèi)，但這些酶類(lèi)的活性可以被一種胃腸保護因子sulglycotide所抑制[1]。
6.2 磷脂酶幽門(mén)螺桿菌的溶解物含有磷脂酶，能消化單層磷脂，溶化上皮細胞膜和粘液層，增加粘膜的溶觖性[1]。
6.3 尿素酶 HP的尿素酶可產(chǎn)生氨，它對于真核生物的細胞有毒性作用[2]。最近的調查指出，組織培養的空泡形成可能歸因于尿素酶所產(chǎn)生的氨，而不是 hP的細胞毒素[9]。氨的產(chǎn)生使HP能在胃環(huán)境中生存。此外尿素酶所產(chǎn)生的氨與a-酮戊二酸結合形成谷氨酰胺，阻斷三羥酸循環(huán)，從而減少需氧細胞的ATP合成。
7 免疫機制
關(guān)于HP感染引起的免疫反應已成為目前研究中的一個(gè)熱點(diǎn)。當HP感染涉及粘膜時(shí)，能引起導致癌癥生長(cháng)的免疫反應。已有研究認為，用抗菌素治療患者合其清除HP，能阻止某些早期類(lèi)型的胃癌。
7.1 淋巴細胞及漿細胞， HP感染時(shí)，B和T淋巴細胞都出現，但生在T細胞中，那些產(chǎn)生CD8標志物的出現過(guò)度表達[2]。淋巴細胞和漿細胞可以分泌IGG和IGM[1]。
7.2 抗體的產(chǎn)生 從混合性胃腺癌以及HP相關(guān)的慢性胃炎患者中分離出兩種單克隆IGM抗體，抗體103/51和105/79抑制腫瘤細胞的粘附�？贵w刺激胃癌細胞，促進(jìn)它們的增殖。同時(shí)可能在由胃癌前狀態(tài)演變?yōu)槟[癌中起作用。但這還需要進(jìn)一步的證實(shí)。FORMAN博士和同事得出結論：與對照相比，那些隨后發(fā)展為胃癌的患者中存在著(zhù)較高的特異性HPIGG，有可能這些抗體的產(chǎn)生起初是由能導致慢性胃炎的細菌抗原所刺激[10]。胃癌患者中HP感染的最好標志物可能是IGG。有人發(fā)現央小凹上皮水平正常情況下由PAS陽(yáng)性細胞特異性定植的位置72.7%HP陽(yáng)性的慢性淺表性胃炎或者正常胃粘膜中沒(méi)有發(fā)現[11]。
7.3 HLA-DR HP感染時(shí)，活化的單核細胞能在其表面表達 hLA-DR。在體外 HP感染在胃上皮細胞的表面刺激HLA-DR的表達[2]。HLA-DR表達可以促進(jìn)有關(guān)的HP抗原的表達這是對 hP免疫應答中的一個(gè)關(guān)鍵步驟，隨且產(chǎn)生HP特異性抗體[6]。
8 泌酸機制
8.1 壁細胞 HP感染時(shí)，壁細胞內出現脂質(zhì)小滴，細胞內水腫和分層體，同時(shí)對胃泌素的刺激反應減弱[2]。
8.2 胃泌素 HP感染可以干擾胃泌素-鹽酸的內環(huán)境恒定。在HP感染患者中正常胃酸水平似乎并沒(méi)有減少胃泌素的產(chǎn)量�？赡苁�HP所產(chǎn)生的。氨可以中和G細胞或生長(cháng)抑素分泌細胞的鄰近環(huán)境；慢性竇部炎癥可以上調胃泌素產(chǎn)量[2]。細胞漿中胃泌素MRNA翻譯水平的增加和漿膜中胃泌素釋放的增加可能導致HP陽(yáng)性患者中的高胃泌素血癥[12]。而胃泌素可以促進(jìn)胃癌細胞的增殖，刺激胃癌生長(cháng)[2]。
8.3 生長(cháng)抑素 在HP感染患者中，除竇部D細胞密度的減少外，D細胞中生長(cháng)抑素的合成抑制也可能使竇部生長(cháng)抑素減少，生長(cháng)抑素的缺乏可能導致高胃泌素血癥[12]。另外，生長(cháng)抑素作為抑制因子不僅可抑制內分泌細胞的激素產(chǎn)生，還可以抑制細胞增殖的有絲分裂。
9 粘膜-粘液屏障
HP產(chǎn)物連同細菌的增殖對胃粘液有溶解作用，可導致胃粘膜表面的粘液凝膠層變薄，粘液顆粒結構異常和分泌方式的改變[13]。部分患者出現腺體的萎縮，另外由于HP尿素酶分解尿素釋放出氨，從而導致上皮細胞的更替加速，球形/橢圓形微膠粒的合成受損，因此粘液的生物合成時(shí)間縮短。但這種結構的損害是有限的。因為細胞的更替首先是由HP感染水平而后由尿素的底物所限制[14]。根除HP后，淺表粘膜的損害和粘液的減少都明顯地減弱[15]。
10 亞硝基化合物的合成
HP感染可引起胃酸分泌的減少、胃腔內HP增高，這有利于胃內其它細菌的生長(cháng)。這些細菌可能導致硝酸鹽轉變?yōu)閬喯跛猁}，有助于致癌的亞硝酸胺的形成[16]。
11 自由基
過(guò)氧化氫酶，該酶使HP在胃粘膜以及吞噬細胞空泡中生存，免受H2O2的作用[1]。HP組分可以影響氧根代謝的細胞內途徑。過(guò)氧化氫酶可以在這條途徑中充當清除劑。超氧化物歧化酶（SOD）HP感染時(shí)，胃液中銅鋅過(guò)氧化物歧化酶顯著(zhù)降低，LPO則明顯增高，提示清除自由基能力減低，引起細胞過(guò)氧化損傷而誘發(fā)癌變。超氧化物及過(guò)氧化物：慢性炎癥細胞產(chǎn)生超氧化物和氮的氧化物，可以形成反應性的氧類(lèi)和亞硝酸胺，有致癌作用。維生素CHP感染患者胃液中維生素C水平是下降的，而維生素C是一種抗氧化劑，能夠阻止胃中亞酸酸胺的形成。
12 細胞毒素
HP最有意思的特征是所謂的“空泡形成細胞毒素”。這種87KDA蛋白在65%的HP菌株中表達，并且在上皮細胞中形成空泡。幾乎所有HP相關(guān)的十二腸潰瘍的患者均有能形成空泡的細胞毒素的分離菌株。細胞毒素的蛋白基因是所謂Vaca，已經(jīng)被Cover等克隆。Vaca基因在所有HP中均有表達，但是僅有65%分離株中產(chǎn)生活性蛋白。細胞毒素有可能在胃癌及癌前病變中起作用。細胞毒素相關(guān)基因A，或者是CAGA是一種127KDA的蛋白。 cAGA是空泡形成毒素作用的一種標志物，CAGA基因只有在VACA細胞毒素作用存在的情況下表現，毒素的抗體幾乎在所有十二指腸潰瘍患者中出現。理論上講，CACA抗體的缺乏意味著(zhù)十二指腸潰瘍不能形成[7]。
13 膽汁酸
膽汁轉流術(shù)后，HP可在殘胃再定殖。HP造成的低胃酸使其它細菌繁殖和膽汁返流(BillrothⅡ式術(shù)后較Ⅰ式為嚴重）。使殘胃更易發(fā)展為殘胃癌。
14 細胞的更替與增殖
HP感染可能導致細胞更替及增殖，在過(guò)增殖狀態(tài)中，內生的突變可以促進(jìn)基因的損傷，這種損傷積累最終可以導致腫瘤的轉變，根除HP之后，代表細胞復制的PCNA（增生的細胞核抗原）標記細胞明顯減少，這種清除后的狀態(tài)非常類(lèi)似于正常胃粘膜，這也驗證了感染后的粘膜處于一種過(guò)增殖狀態(tài)[15]。
15 細胞核及染色體
15.1 細胞核變化HP清除后，AgNOR（銀染核仁組成區）核均數顯著(zhù)的下降，而多核細胞浸潤與AgNOR數呈正相關(guān)，多核細胞可改變細胞核DNA氧化反應的能力。這在增加胃癌的危險性中起重要作用[19]。
15.2 DNA損害HP代謝產(chǎn)物產(chǎn)生的多種酶類(lèi)和毒素造成細胞DNA損害，繼而招致一些基因抑制物減弱和癌基因表達，產(chǎn)生內源性突變物，通過(guò)復制錯誤，基因突變致癌。多形核白細胞可以引起氧化爆發(fā)，從而導致DNA損害。
15.3 基因改變 胃癌、腸化生和不典型增生的各類(lèi)病變中HP陽(yáng)性患者中的p21和p53的表達均明顯高于HP陰性患者,說(shuō)明HP感染時(shí)ras-p21和抑癌基因p53突變體的產(chǎn)物可能通過(guò)不同途徑協(xié)同起到致癌作用[17，20]。HP感染后易于發(fā)生C-Ha-ras第十二位點(diǎn)突變，提示HP感染與ras基因活化有關(guān)[21]。
以上從15個(gè)方面探討了HP在胃腸道良惡性病變中致病因素和機制，這方面的研究工作，正在深入進(jìn)行，最近又提出HP與熱休克蛋白、一氧化氮、維生素A等與醇結合蛋白（RBP）有關(guān)。但是HP在胃腸道疾病中究竟起多大作用，其直接的致病機制等還有待于以后的工作中解決�，F代分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展有望為這些問(wèn)題的解決開(kāi)辟一條新的途徑。
作者：任剛 《醫學(xué)綜述》
參考文獻 （略）
