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幽門(mén)螺桿菌(Helicobacter pylori,Hp)是引起萎縮性胃炎和胃潰瘍等慢性炎癥的致病因子，流行病學(xué)和動(dòng)物實(shí)驗證實(shí)，Hp慢性感染是導致胃癌的重要危險因素，1994年世界衛生組織已將其列為I類(lèi)致癌原[1]。Hp感染機體后在臨床上所表現出的不同結局除與宿主和環(huán)境因素有關(guān)外，還與Hp菌株的異質(zhì)性，即基因組的高度多態(tài)性有關(guān)，尤其是毒力基因的異質(zhì)性，決定Hp感染后是否導致炎癥、潰瘍乃至胃癌的發(fā)生。Hp確切的致癌機制尚不清楚，大量研究表明：cagA與vacA基因分別是發(fā)生胃癌的高危險因子[2]。隨后陸續發(fā)現iceA、oipA、babA 等基因與胃癌的發(fā)生密切相關(guān)，但這些基因無(wú)一單獨可作為疾病特異性的標志。隨著(zhù)比較基因組學(xué)和功能基因組研究的開(kāi)展，人們開(kāi)始將尋找Hp致病特異基因(尤其是與致癌相關(guān)的基因)的目標投向其“可塑區”(plasticity region)。筆者現就與胃癌相關(guān)的Hp毒力基因在胃癌形成過(guò)程中的作用的研究進(jìn)展綜述如下。
1 cagA(cytotoxin associated gene )基因與cag致病島
cagA是編碼高分子量免疫活性抗原的基因，5′端相對保守，3′端相對多變，是評價(jià)Hp毒力指標之一。根據cagA的有無(wú)通常將HP分成兩型：Ⅰ型菌含cagA基因，表達CagA蛋白，具有空泡毒素活性，與臨床疾病關(guān)系密切;Ⅱ型菌不含cagA基因，不表達CagA蛋白，無(wú)空泡毒素活性。1996年，國外學(xué)者在研究Ⅰ型(VacA +,CagA+)和Ⅱ型(VacA,CagA)Hp菌株的遺傳學(xué)差異與致病關(guān)系時(shí)發(fā)現，Ⅰ型Hp菌株含有一個(gè)大約40 kb的特殊DNA片段,具有細菌致病島的典型特征，因此將其稱(chēng)為cag致病島(pathogenic island,PAI)。cagA是PAI的一個(gè)標志性基因。Held等進(jìn)行病例對照研究發(fā)現，cagA+Hp的患者患胃腺癌的危險是cagA-Hp的7.4倍(95% CI 3.3～16.6)[3]。有研究人員經(jīng)過(guò)對179 例患者的平均14.2年的隨訪(fǎng)發(fā)現，cagA+的 Hp菌株感染者發(fā)展成胃癌是無(wú)Hp感染者的5.8倍。另有研究發(fā)現，cagA+的Hp菌株感染能明顯加重胃黏膜的損傷，使其失去正常的上皮細胞結構，感染有cagA基因的Hp菌株明顯增加胃癌的危險性�？傊�cagA和cag致病島陽(yáng)性Hp菌株的毒性大，與十二指腸潰瘍和胃癌等疾病密切相關(guān)。
近年來(lái)，對cagA基因的研究轉向基因亞型即等位基因方面，揭示了cagA基因多態(tài)性與宿主臨床結局的部分相關(guān)性。cagA基因
通過(guò)IV型分泌系統進(jìn)入胃上皮細胞的CagA蛋白，被非受體型酪氨酸激酶家族的csrc激酶和Lyn激酶磷酸化，磷酸化的CagA蛋白與Scr同源區2(SRC homology 2 domain，SH2)結合后，激活后者的磷酸化酶活性，而引起瀑布式的級聯(lián)反應，強烈干擾細胞的信息傳導通路所致。例如通過(guò)激活絲裂原激活的蛋白激酶，胞外調節蛋白激酶，從而導致細胞離散及浸潤性生長(cháng)引起嚴重的胃黏膜損傷，使胃黏膜退化和增殖加劇，增加了未修復基因及基因突變的可能性，CagA促進(jìn)了癌前病變的發(fā)生和發(fā)展[7]。Higashi研究發(fā)現磷酸化的CagA與含SH2酪氨酸磷酸酶SHP2形成復合物，并激活磷酸酶，破壞復合物會(huì )取消依賴(lài)的細胞反應。CagASHP2復合物相互作用可能在發(fā)病機制中起重要作用，導致胃癌的發(fā)生[8]。有研究則認為CagA與胃癌前疾病及胃癌的發(fā)生有著(zhù)網(wǎng)絡(luò )樣的關(guān)系，通過(guò)對癌基因、抑癌基因及DNA損傷等作用影響胃黏膜細胞的增生與凋亡的平衡[9]。CagA+Hp感染使胃癌前疾病患者黏膜中的bax、bcl2、p16、p21表達均增高。CagA為影響四種蛋白表達的主要因子，CagA可能通過(guò)促進(jìn)這些蛋白的表達，影響胃黏膜細胞的增生和凋亡，增加了DNA損傷復制錯誤及基因突變的可能性;DNA的損傷引起p53等的高表達，p53可能突變，抑制了bax、p16、p21的表達，使腫瘤細胞逃避了凋亡機制，引起了胃癌的發(fā)生。CagA也可通過(guò)下調bcl2的表達、促進(jìn)bax的表達誘導胃黏膜上皮細胞凋亡。
2 vacA(vacuolating cytotoxin)基因
vacA基因存在于所有的菌株中，但僅在50%～60%的菌株表達。表達的前體蛋白質(zhì)為136～140 kD，在VacA分泌過(guò)程中，VacA的信號肽協(xié)助前體蛋白穿過(guò)細菌內膜后留在內膜，VacA的C末端插入外膜協(xié)助前體蛋白通過(guò)后而留在外膜，分泌形成成熟的蛋白質(zhì)分子量為87 kD或者95 kD。成熟的蛋白質(zhì)可以被柔軟的環(huán)區(LOOP)分為37 kD亞單位與58 kD亞單位。VacA是一種AB型毒素，降解產(chǎn)生兩個(gè)分子量分別為37 kD和58 kD的亞單位，37 kD亞單位為VacA的A亞單位，表達生物的毒性，58 kD亞單位則為B亞單位，主要是與靶細胞結合之亞單位。
Atherton等發(fā)現Hp的vacA為一種嵌合體，任意信號序列s
VacA可能是通過(guò)作用于細胞膜上的Na+K+ATP酶，影響離子間轉運而引起細胞的空泡樣變性。同時(shí)VacA不僅影響細胞增殖，還影響胃黏膜細胞中生長(cháng)因子的調節機制，促進(jìn)細胞生長(cháng)因子及受體的過(guò)度表達，引起胃黏膜的增生和癌變。Galmiche等發(fā)現：VacA直接損傷線(xiàn)粒體，導致細胞凋亡，并有可能在腫瘤發(fā)生早期階段起作用[12]。Yuan等研究表明，VacA能引起線(xiàn)粒體去極化，從而引起胃上皮細胞凋亡，影響或干擾細胞骨架各成分，引起肌動(dòng)蛋白重排，致使微管結構發(fā)生紊亂[13]。幽門(mén)螺桿菌vacA基因表達譜的檢測，揭示vacA+通過(guò)影響細胞骨架相關(guān)蛋白基因的表達以及直接誘導腫瘤相關(guān)啟動(dòng)子基因的表達和抑制腫瘤抑制基因的表達來(lái)干擾細胞骨架的結構，從而導致腫瘤產(chǎn)生。同時(shí)也改變炎癥和應激反應基因的表達，提示vacA是幽門(mén)螺桿菌致胃癌的重要基因[14]。vacA能抑制正常胃黏膜細胞肌動(dòng)蛋白彈性纖維的形成和打亂微管的結構，顯著(zhù)減少粘著(zhù)斑激酶( focal adhesion kinase，FAK)的磷酸化與表達。VacA破壞細胞骨架和干擾細胞信號轉導通路。VacA引起細胞異常增殖可能與表皮生長(cháng)因子( epidermal growth factor,EGF)有關(guān)，EGF等生長(cháng)因子促進(jìn)上皮移行和細胞增殖對黏膜的恢復和胃腺體的重建至關(guān)重要，EGF可以使EGF受體的表達上調和磷酸化水平提高，并通過(guò)第二信使分子IP3(inositol 1，4，5triphosphate)和ras信號通路激活cfos等原癌基因的轉錄。VacA可干擾EGF信號傳遞過(guò)程，可抑制胃黏膜損傷的修復;VacA能抑制Hela細胞前溶酶素D的成熟和釋放，抑制EGF滅活，而EGF過(guò)度表達可以導致胃癌發(fā)生。最近發(fā)現VacA可刺激PI3K/Akt信號傳導通路，促進(jìn)糖原合酶激酶3β的磷酸化(glycogen synthase kinase3beta，GSK3beta)，從而抑制GSK3的作用導致βcatenin積累，移位入細胞核從而影響基因的轉錄，從而提出Wnt信號途徑可能在VacA導致胃癌發(fā)生機制中發(fā)揮重要作用[15]。
3 iceA(induced by contact with epithelium)基因
1998年Peek等根據Hp與胃上皮細胞黏附可能誘導毒力相關(guān)基因表達這一假說(shuō)，通過(guò)比較黏附和未黏附于人胃上皮細胞的Hp潰瘍株和胃炎株的mRNA轉錄，發(fā)現了一種新的Hp基因iceA。iceA基因分為iceA1和iceA2，是與Hp胃黏膜細胞接觸后誘導表達的基因[16]。iceA1與編碼CATG特異性限制性?xún)惹忻傅幕?SPAN lang=EN-US>nlaⅢ(Neisseria lactamica)有高度同源性，在Hp與胃黏膜上皮細胞接觸后iceA1表達上調。iceA1基因表達意味著(zhù)上調Hp與上皮細胞的接觸，與潰瘍的發(fā)病密切相關(guān)，iceA等位基因型是獨立于cagA和vacA的一種毒力因子。Donahue等認為iceAl在大部分Hp菌株中并不是編碼一個(gè)功能蛋白，而是在轉錄水平調節其下游基因hpyIM的表達，通過(guò)DNA甲基化水平的改變來(lái)調控相關(guān)毒力基因的表達，從而間接參與Hp的致病作用[17]。
有研究發(fā)現iceA1和iceA2在臨床分離株中的陽(yáng)性表達率分別為68%和80%，大約40%菌株呈雙陽(yáng)性表型。胃癌病例iceA1+株顯著(zhù)高于胃炎病例(P<0.01)而且iceA1與vacAs1總是同時(shí)表達[18]。也有研究發(fā)現iceA1基因在胃腺癌中表達是胃炎的3.6倍，iceA1基因與vacAs1共同存在使發(fā)生胃腺癌的幾率增加5.6倍[19]。研究發(fā)現在胃癌高發(fā)區的優(yōu)勢基因型組合為cagA+，vacAs1/m1b/m2，iceA1/iceA2[20]。國內關(guān)于iceA基因的研究也有一些報道[2122]，認為iceA1亞型菌株與重度炎癥特別是腺體萎縮和腸上皮化生關(guān)系密切。
4 新近發(fā)現的毒力基因
生物芯片技術(shù)運用于Hp的研究，描繪出了不同Hp之間的基因多態(tài)性差異，提供了Hp與人類(lèi)共同進(jìn)化的證據。Hp誘導宿主細胞反應的基因表達譜，為Hp致病機制的研究提供了一個(gè)新的思路。與疾病相關(guān)基因及基因表達的檢出差異，結合基因突變的方法，相關(guān)基因編碼蛋白的功能被進(jìn)一步闡明。一系列新的Hp致病基因也逐漸被發(fā)掘出來(lái)，其中以編碼外膜蛋白的oipA基因、編碼黏附素的sabA，babA基因。編碼限制性核酸內切酶的hrgA基因和另一Hp基因位點(diǎn)JHP0947比較有代表性，它們與十二指腸潰瘍和/或胃癌的相關(guān)性,顯示它們有可能成為新的分子流行病學(xué)標志。
4.1 oipA(outer inflammatory protein )基因 oipA基因編碼前炎癥外膜蛋白，相對分子質(zhì)量為34 kD，oipA是一種較強的Hp致病基因，特別在Hp感染的炎癥過(guò)程中起著(zhù)重要的作用。oipA的基因狀態(tài)由信號肽編碼區CT雙核苷酸重復數目決定，基因的狀態(tài)決定其是否表達蛋白。Zambon等研究表明，oipA和cagA都與活動(dòng)性胃炎、消化性潰瘍、胃癌有明顯的相關(guān)性[23]。對炎性因子抗體及Hp外膜蛋白家族成員的分析后，發(fā)現OipA與Hp感染后的臨床癥狀、細菌的定植密度、嚴重的中性粒細胞浸潤及較高濃度的黏膜IL8水平密切相關(guān)。對信號傳導通路的研究發(fā)現，oipA和cagA對于完整的IL8啟動(dòng)子的激活都是必要的，但是要通過(guò)不同的途徑，在IRF1的上游產(chǎn)生分歧，cagA不涉及到STAT1IRF1ISRE途徑[24]。也許是基于此點(diǎn)，cagA和oipA對于IL8的分泌都有影響，但是oipA對于IL8具有更重要的作用。
4.2 babA(blood adhesion binding antigen)基因 babA編碼的蛋白質(zhì)在胃上皮細胞表面與Leb血型抗原結合，有2個(gè)基因型：babA1和babA2，二者的序列高度同源，區別只是babA2在信號肽區存在10 bp的插入序列，形成轉錄的起始密碼子。缺失實(shí)驗證明，只有babA2具有功能活性，BabA1不具有與Leb結合的功能。Hp對胃黏膜上皮的黏附作用在其相關(guān)炎癥反應的起始中起關(guān)鍵作用。Hp黏附于胃黏膜上皮后，通過(guò)直接分泌毒素和間接誘導免疫反應而導致上皮損傷，這種黏附特性使Hp免于被胃蠕動(dòng)、胃排空等力量排出體外，是Hp定居、生存及致病的必要條件。Hp黏附素較多，但目前已經(jīng)證實(shí)的只有4種，即Leb結合黏附素babA、alpA、alpB和hopZ。其中babA是迄今為止惟一明確受體的Hp黏附素，Hp的babA2(Leb黏附素)編碼的細菌黏附素，增強了菌體與胃上皮細胞之間的作用，增強了Hp的致病性。有研究顯示babA2+以及cagA+/vacAs1/babA2+菌株(“三陽(yáng)菌株”)與DU(Duodenal ulcer)、胃腺癌和胃癌前病變的發(fā)生顯著(zhù)相關(guān)[25]。Zambon進(jìn)一步研究發(fā)現，babA2與oipA、cagA等基因之間具有很強的關(guān)聯(lián)性，oipA及cagA的開(kāi)放狀態(tài)與babA2具有協(xié)同作用，這幾個(gè)基因的共表達引起的感染具有高度腸化生的危險性[26]。近年來(lái)的研究認為表達babA的Hp與嚴重的胃黏膜損傷，高密度的Hp定植和嚴重的臨床后果密切相關(guān)[2728]。
4.3 hrgA基因 Ando等進(jìn)行Hp染色體DNA對Mbol酶消化作用的敏感性研究中發(fā)現并鑒定了一個(gè)新的菌株特異性基因——hrgA基因，即限制性?xún)惹忻钢脫Q基因[29]。hrgA基因與cj1602基因同源，全長(cháng)594 bp，但功能未知。在西方國家，hrgA陽(yáng)性率比亞洲高，在亞洲(主要是韓國和日本)hrgA陽(yáng)性率在胃癌患者比在非胃癌患者中高。并且hrgA陽(yáng)性菌株在與AGS人類(lèi)胃癌上皮細胞共同培養時(shí)能夠誘導IL8的分泌。劉慶春等首次完成了國內胃癌患者hrgA基因的檢測，發(fā)現hrgA陽(yáng)性率在cagA陽(yáng)性菌株比cagA陰性菌株高，且胃癌患者比對照的消化性潰瘍患者hrgA陽(yáng)性率高[30]。
4.4 Hp的可塑區基因 隨著(zhù)比較基因組學(xué)和功能基因組研究的開(kāi)展，人們正開(kāi)始將尋找Hp致病特異基因(尤其是與致癌相關(guān)的基因)的目標投向其“可塑區”(plasticity region)。Hp的可塑區基因，約占基因組3～4 %。Hp的可塑區基因最早是在比較J99與26695兩株細菌基因序列時(shí)被發(fā)現，J99有45 kb、26695有68 kb的基因G+C含量低，且具有菌株特異性，即為可塑區基因。研究人員推測與胃癌發(fā)生有關(guān)的基因位于該區。J99的可塑區含38個(gè)ORFs，即JHP914951。其中JHP947被認為是目前新發(fā)現的Hp致病標志，經(jīng)流行病學(xué)調查發(fā)現其與cagPAI有顯著(zhù)的相關(guān)性，且與臨床上的胃潰瘍，胃癌有關(guān)。
Occhialini等對43株Hp(17 株分離自胃癌，26 株分離自胃炎)進(jìn)行檢測，發(fā)現JHP947在分離自胃癌比分離自胃炎標本的Hp有更高檢出率(64.7%～34.7%)[31]。隨后Santos對200株細菌(68 株自胃炎、53 株自潰瘍、79 株自胃癌)進(jìn)行檢測，發(fā)現JHP947在分離自胃炎、潰瘍和胃癌的Hp中檢出率分別為44.1%、79.2%、86.1%，因而認為JHP947與潰瘍和胃癌的發(fā)生有關(guān)。而JHP940僅在幾株胃癌標本中檢出，因而認為JHP940只與胃癌的發(fā)生有關(guān)[27]。佘菲菲等從胃黏膜活檢組織中分離培養Hp，PCR擴增分離菌株的JHP940、JHP947和JHP949基因，分析這3個(gè)基因與胃及十二指腸疾病的關(guān)系，得出JHP947與胃癌和消化性潰瘍的發(fā)生密切相關(guān)[28]。目前對JHP947、JHP940基因的了解僅限于流行病學(xué)調查，它們與胃及十二指腸疾病的關(guān)系和致病機理仍不明，對可塑區基因的研究在進(jìn)一步進(jìn)行中。
目前世界各地開(kāi)展了大量關(guān)于Hp基因多態(tài)性與胃癌發(fā)生的研究，然而尚未有哪個(gè)毒力基因或其亞型作為明確的胃癌危險因素被證實(shí)，且不同的研究報道的結果并不完全一致，許多問(wèn)題存在爭議，對這些致癌基因的作用機制及其與胃癌的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。胃癌的發(fā)生是一個(gè)多病因多階段的過(guò)程，Hp作為胃癌的I類(lèi)致癌因子，其致癌機理是一個(gè)多因素、多階段、多基因變異參與的過(guò)程，除了考慮為地區人種遺傳基因的變異及環(huán)境因素的不同外，還應考慮不同地區幽門(mén)螺桿菌感染率及基因亞型分布的差異為可能因素。有關(guān)Hp毒力基因及其致惡變方面研究進(jìn)展很快，基礎研究方面的突破特別是對可塑區的研究技術(shù)上的突破將大大推動(dòng)臨床根除Hp及Hp相關(guān)性胃腺癌和胃MALT淋巴瘤的預防及治療。
作者：林妙端 佘菲菲《福州大學(xué)學(xué)報》
【參考文獻】
[1] RadoszKomoniewska H,Bek T,Jozwiak J,et al. Pathogenicity of Helicobacter pylori infection[J]. Clin Microbiol Infect, 2005,11(8):602610.
[2] Sergio A C,Hiroaki T,Gil R CC,et al. Role of bacterial and genetic factors in gastric cancer in
[3] Held M,Engstrand L,Hansson L E,et al. Is the association between Helicobacter pylori and gastric cancer confined to CagA positive strains[J]. Helicobacter, 2004,9(3):271277.
[4] Naito M,Yamazaki T,Tsutsumi R,et al. Influence of EPIYA repeat polymorphism on the phosphorylation dependent biological activity of Helicobacter pylori CagA[J]. Gastroenterology, 2006,130(4):11811190.
[5] Basso D,Zambon C F,Letley D P,et al. Clinical relevance of Helicobacter pylori cagA and vacA gene polymorphisms[J]. Gastroenterology, 2008,135(1):9199.
[6] Azuma T, Yamakawa A, Yamazaki S,et al. Distinct diversity of the cag pathogenicity island among Helicobacter pylori strains in
[7] Seo J H,Lim J W,Kim H,et al. Helicobacter pylori in a Korean isolate activates mitogenactivated protein kinases, AP1, and NFkappaB and induces chemokine expression in gastric epithelial AGS cells[J]. Lab Invest, 2004,84(1):4962.
[8] Lochhead P,ElOmar E M. Helicobacter pylori infection and gastric cancer[J]. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2007,21(2):281297.
[9] 蘇麗婷,郁 麗,夏時(shí)海. 幽門(mén)螺桿菌在胃癌形成過(guò)程中的作用[J]. 武警醫學(xué)院學(xué)報，2007,3(16):1518.
[10] Atherton J C,Peek R M,Tham K J,et al. Clinical and pathological important of heterogeneity in vac A,the vacuolating cytotoxin gene of Helicobacter pylori[J]. Gastroenterology, 1997,112(1):9299.
[11] 喬 文,胡家露,吳開(kāi)春,等. 幽門(mén)螺桿菌vacA基因型與胃癌及癌前病變的相關(guān)性[J].中華內科雜志, 2000,39(11):729731.
[12] Galmiche A,Rassow J,Doye A,et al. The Nterminal 34 kDa fragment of Helicobacter pylori vacuolating cytotoxin targets mitochondria and induces cytochromec release[J]. EMBO J, 2000,19(23):63616370.
[13] Yuan J P,Li T,Shi X D,et al. Deletion of Helicobacter pylori vacuolating cytotoxin gene by introduction of directed mutagenesis[J]. World J Gastroenterology, 2003,9(10):22512257.
[14] Wang H T,Li Z H,Yuan J P,et al. Effect of Helicobacter pylori VacA on gene expression of gastric cancer cells[J]. World J Gastroenterol, 2005,11(1):109113.
[15] Nakayama M,Hisatsune J,Yamasaki E,et al. Helicobacter pylori VacAinduced inhibition of GSK3 through the PI3K/Akt signaling pathway[J]. J Biol Chem, 2009,284(3):16121619.
[16] Peek R M Jr,Thompson S A,Donahue J P,et al. Adherence to gastric epithelial cells induces expression of a Helicobacter pylori gene, iceA, that is associated with clinical outcome[J]. Proc Assoc Am Physicians, 1998,110(6):531544.
[17] Donahue J P,Peek R M,Van Doorn L J,et al. Analysis of iceA1 transcription in Helicobacter pylori[J]. Helicobacter, 2000,5(1):112.
[18] Kidd M,Peek R M,Lastovica A J,et al. Analysis of iceA genotypes in South African Helicobacter pylori strains and relationship to clinically significant disease[J]. Gut, 2001,49(5):629635.
[19] Koehler C I,Mues M B,Dienes H P,et al. Helicobacter pylori genotyping in gastric adenocarcinoma and MALT lymphoma by multip lex PCR analyses of paraffin wax embedded tissues[J]. J Clin Pathol: Mol Pathol, 2003,56(1):3642.
[20] 宮月華,袁 媛. 中國莊河胃癌高發(fā)區幽門(mén)螺桿菌毒力基因型菌株感染分布特征[J]. 中華醫學(xué)雜志, 2006,86(6):419421.
[21] 莊 坤，張 軍,張玲霞,等. 西安地區幽門(mén)螺桿菌iceA1、iceA2和babA2基因型與致病性的研究[J]. 細胞與分子免疫學(xué)志, 2007,23(6):520522.
[22] 張彩鳳,夏永華,韓 宇,等. 幽門(mén)螺桿菌iceA基因型與胃黏膜病變的相關(guān)性[J]. 世界華人消化雜志，2008,16(20):23122315.
[23] Zambon C F ,Basso D,Navaglia F,et al. Helicobacter pylori virulence genes and host IL1RN and IL1β genes interplay in favouring the development of peptic ulcer and intestinal metaplasia[J]. Cytokine, 2002,18(5):242251.
[24] Yamaoka Y,Kudo T,Lu H,et al. Role of interferon stimulated responsive elementlike element in interleukin8 promoter in Helicobacter py lori infection[J]. Gastroenterology, 2004,126(4):10301043.
[25] Yu J,Leung W K,Go M Y,et al. Relationship between Helicobacter pylori babA2 status with gastric epithelial cell turn over and premalignant gastric lesions[J]. Gut, 2002,51(4):480484.
[26] Zambon C F,Navaglia F,Basso D,et al. Helicobacter pylori babA2,cagA,and s1 vacA genes work synergistically in causing intestinal metaplasia[J]. J Clin Pathol, 2003,56(4):287291.
[27] Yoshio Y. Roles of Helicobacter pylori BabA in gastroduodenal pathogenesis[J]. World J Gastroenterol, 2008,14(27):42654272.
[28] Azevedo M,Eriksson S,Mendes N,et al. Infection by Helicobacter pylori expressing the BabA adhesin is influenced by the secretor phenotype[J]. J Pathol, 2008,215(3):308316.
[29] Ando T,Wassenaar T M,Peekrm J R,et al.A Helicobacter pylori restrition endonucleasereplacing gene,hrgA is associated with gastric cancer in Asian strain[J]. Cancer Res, 2002,62(8): 23852389.
[30] 劉慶春,韓梅嬌,李鴻定,等. 胃癌與幽門(mén)螺桿菌cagA,hrgA基因相關(guān)性研究[J]. 現代生物學(xué)進(jìn)展, 2007(2):261263.
[31] Occhialini A,Marais A,Alm R,et al. Distribution of open reading frames of plasticity region of strain J
[32] Santos A,Queiroz D M,Menard A,et al. New pathogenicity marker found in the plasticity region of the Helicobacter pylori genome[J]. J Clin Microbiol, 2003,(41):16511655.
[33] 孫各琴,佘菲菲,李 能,等. 幽門(mén)螺桿菌JHP947等基因的檢測及JHP947表達蛋白的鑒定[J]. 中國病原生物學(xué)雜志, 2008,3(5):334337.
