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消化性潰瘍的發(fā)病與黏膜局部損傷和保護機制之間平衡失調有關(guān)，損傷因素(胃酸、胃蛋白酶、幽門(mén)螺桿菌Hp)增強和保護因素(黏液/HCO3-屏障和黏膜修復)減弱均可引起消化性潰瘍�，F已公認幽門(mén)螺桿菌(Hp)是消化性潰瘍(PU)發(fā)病的主要因素。據報道，PU患者的Hp陽(yáng)性率很高，其中胃潰瘍(GU)和十二指腸潰瘍(DU)陽(yáng)性率分別高達70%和90%，未根除Hp的潰瘍病1～4年復發(fā)率為50%～90%，而Hp根除后復發(fā)率僅為0～10%。由此可見(jiàn)， PU與Hp明顯相關(guān)。本文就Hp致PU發(fā)病機制及現代治療的相關(guān)問(wèn)題做些探討，現介紹如下。
1 Hp致PU的病因和發(fā)病機制
Hp是1983年澳大利亞學(xué)者首先發(fā)現的，是一端有鞭毛的螺旋狀菌，來(lái)源尚不明，是世界各地最常見(jiàn)的感染性病原菌之一。許多研究表明，Hp有著(zhù)嚴重的致病性，感染后能導致胃炎及PU。而這主要取決于能產(chǎn)生黏膜損傷和細胞凋亡的Hp毒力因子和機體的炎癥反應。
1.1 毒力因子 Hp菌株可分為3種類(lèi)型：Ⅰ型含有CagA基因(細胞毒性相關(guān)基因)，并表達CagA蛋白和VacA蛋白(空泡細胞毒素蛋白)，具有較強的細胞毒性，在臨床上會(huì )引起PU，Ⅱ型不含CagA基因，不表達CagA蛋白和VacA蛋白，不產(chǎn)生細胞毒素，毒力較小，感染后只引起慢性淺表性胃炎或無(wú)臨床癥狀;中間型：僅單獨表達CagA蛋白或者VacA蛋白。Hp釋放很多有害于黏膜上皮的毒力因子，例如：磷脂酶A2和C，影響胃黏膜厭水性保護層;它還含有尿素酶，將尿素轉變?yōu)榘倍碳ど掀ひ鸺毎蛲�，并增加上皮細胞對質(zhì)子的通透性與中和胃酸。Hp含有多種酶：如過(guò)氧化酶、金屬蛋白酶、乙醇脫氫酶，可引起細胞凋亡;還可粘附于黏膜，減少上皮生長(cháng)因子，影響黏膜修復力，其粘附部位主要在細胞間緊密連接，可改變細胞骨架及微結構，并使中性的細胞難以吞噬它;細胞毒素存在于細胞外壁，其可使上皮細胞因空泡形成變形、皺縮，最終死亡;VacA作為Hp的主要毒力因子之一，在酸性環(huán)境作用下，形成環(huán)狀六或七聚體，通過(guò)靶細胞膜上分子質(zhì)量為140×1000的特異性受體蛋白酪氨酸磷酸酶結合作用于靶細胞的Na+-K+-ATP酶，使離子蛋白功能紊亂，破壞細胞的正常功能;并進(jìn)入靶細胞內誘發(fā)細胞溶酶體及內質(zhì)網(wǎng)損傷，造成細胞空泡變形;而還直接損傷胃黏膜，抑制上皮細胞損傷修復，干擾細胞信號傳導，引起細胞凋亡。同時(shí)VacA還影響H+-K+-ATP酶，進(jìn)而影響壁細胞的泌酸功能。CagA菌株與pH有密切關(guān)系，80%～90%的患者可分離出CagA菌株。CagA和VacA表達有一定的關(guān)系，且含有CagA基因菌株能使宿主胃黏膜上皮細胞產(chǎn)生白介素-8(IL-8)，而IL-8是一種強有力的中性粒細胞趨化因子，分泌大量的細胞因子擴大炎性反應，導致上皮細胞損傷。近年研究發(fā)現，O型血者胃潰瘍的發(fā)病高于其他血型1.5～2倍。這是由于其胃黏膜細胞易受到細菌的損害。體外實(shí)驗表明，引起潰瘍的幽門(mén)螺桿菌易于攻擊表面限定有O型血抗原的細胞，細胞與該型抗原接觸以后進(jìn)入細胞，引起感染和慢性炎癥而并發(fā)潰瘍[1]。
1.2 機體的炎癥反應 Hp感染后，Hp與宿主相互作用，介導機體對細菌的免疫反應，而導致IL-6、IL-8等一系列細胞因子表達上調，致多種細胞釋放多種細胞因子，尤其是IL-8，而中性粒細胞移入黏膜組織、浸潤，亦與IL-8相關(guān);中性粒細胞在吞噬Hp時(shí)釋放出溶酶體酶及氧自由基，這些細胞因子構成一個(gè)復雜的炎性免疫調節網(wǎng)絡(luò )，并通過(guò)旁分泌、內分泌等途徑，作用于B淋巴細胞、NK細胞、巨噬細胞，使其在胃黏膜局部增殖、分化、激活，產(chǎn)生特異性和非特異性免疫反應，損傷局部組織。IL-8是一種強有力的中性粒細胞趨化因子，在炎癥形成時(shí)可引起中性粒細胞趨化和脫顆粒引起黏膜局部炎癥，導致PU的發(fā)生和發(fā)展。感染Hp的患者高毒力菌株血清IL-8的水平高于低毒力菌株及未感染者[2]。
2 現代治療
對于Hp的根除和PU的治療，國內外報道甚多。內科有效治療的發(fā)展，現代治療預后較過(guò)去為優(yōu)。過(guò)去單用一種或者兩種藥物治療，無(wú)論何種組合，根除率低，難以達到臨床要求。因為Hp未根除者，77%的患者在1年內PU復發(fā)，而Hp根除者復發(fā)率僅為1.1%，可見(jiàn)根除治療的重要性。目前最有效的治療方案為以膠體鉍(BIS)或質(zhì)子抑制劑(PPI)為基礎的三聯(lián)療法。其根除Hp率為90%～96%，以BIS+PPI為基礎的四聯(lián)療法，其根除率達95%以上�，F代的治療方案已使消化性潰瘍的死亡率下降至2%，30歲以下患者的死亡率幾乎為零，年長(cháng)的患者死亡主要是并發(fā)癥，特別是大出血和急性穿孔。
2.1 三聯(lián)療法 (1)PPI三聯(lián)[3]：PPI與兩種抗生素組合;抗生素常用的有克拉霉素(CLA)、阿莫西林(AMO)、甲硝唑(MET)、呋喃唑酮(FZ)。劉文忠等[4]采用蘭索拉唑30mg，qd;CLA 250mg，bid;FZ 100mg，bid;療程1周，Hp根除率達90%以上;Lind T等[5]采用奧美拉唑20 mg，bid;CLA 500mg，bid;AMO 1000mg bid，療程1周，Hp根除率達96%以上;(2)鉍三聯(lián)：BIS與兩種抗生素組合，常用的抗生素有MET、AMO、FZ、CLA。劉文忠等學(xué)者[4]采用BIS 240mg，bid;CLA 250mg，bid;FZ 100mg，bid;療程1周;Hp根除率達92.6%以上，有采用BIS 120mg，qid;MET 200mg，qid;AMO 250mg，qid，療程2周，Hp根除率達86.8%以上[6]。綜上所述，可見(jiàn)PPI三聯(lián)療法超過(guò)BIS三聯(lián)療法療效，國際上傾向于PPI三聯(lián)療法為抗Hp的一線(xiàn)方案。
2.2 四聯(lián)療法 以上三聯(lián)療法還不能達到根治Hp的理想效果時(shí)，采用四聯(lián)療法，即標準鉍三聯(lián)：BIS+AMO+MET基礎上加PPI，可作為二線(xiàn)藥物，療程1周，使Hp平均根除率提高到96.4%[7]。它是目前唯一可能解決MET耐藥并使Hp根除率達95%以上的治療方案。王吉耀[8]及涂立德[9]采用PPI+BIS+CLA+FZ四聯(lián)療法來(lái)根治Hp感染，亦取得顯著(zhù)療效。奧美拉唑20mg，bid，CLA 250mg，bid;BIS 150mg，tid;FZ 100mg，tid療程10天，Hp根除率可達97.92%[9]�；颊卟涣挤磻p，依從性好，值得臨床進(jìn)一步試用。
作者：萬(wàn)勇
