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腸球菌為院內感染的重要病原菌，不僅可引起尿路感染、皮膚軟組織感染，還可引起危及生命的腹腔感染、敗血癥、心骨膜炎和腦膜炎，由于其固有耐藥性，所致感染治療困難。本文就腸球菌的生物學(xué)特性、所致感染的臨床表現、腸球菌在院內感染中的地位、致病性、耐藥性及所致感染的治療作一綜述。
腸球菌（Enterococcus）屬鏈球菌科，是人類(lèi)和動(dòng)物腸道正常菌群的一部分，通常在引起腹腔和盆腔感染所分離的混合菌絲中發(fā)現，既往認為腸球菌是對人類(lèi)無(wú)害的共棲菌，但近年研究已證實(shí)了腸球菌的致菌力。在需氧革蘭陽(yáng)性球菌中，它是僅次于葡萄球菌的重要院內感染致病菌[1]，腸球菌亦可引起院外感染。腸球菌不僅可引起尿路感染、皮膚軟組織感染，還可引起危及生命的腹腔感染、敗血癥、心內膜炎和腦膜炎等[2]。
生物學(xué)特性及分類(lèi)
腸球菌為圓形或橢圓形、呈鏈狀排列的革蘭陽(yáng)性球菌，無(wú)芽胞，無(wú)鞭毛，為需氧或兼性厭氧菌。本菌對營(yíng)養要求較高，在含有血清的培養基上生長(cháng)良好。在血平板上經(jīng)
根據其利用糖類(lèi)的特征可將腸球菌分為3組[3，4]：第一組以鳥(niǎo)腸球菌（E.avium）為代表；第二組以糞腸球菌(E.faecalis)等；包括尿腸球菌(E.faecium)等；第三組以堅韌腸球菌(E.durans)為代表。其中對人類(lèi)致病者主要為糞腸球菌和尿腸球菌[3，5]。在臨床分離菌中糞腸球菌占85%～95%、尿腸球菌占5%～10%，其余少數為堅韌腸球菌和其他腸球菌。
臨床表現
尿路感染為糞腸球菌所致感染中最為常見(jiàn)的，絕大部分為院內感染。據報道16%的院內尿路感染由腸球菌引起，僅次于大腸桿菌居第2位[1]。其發(fā)生多與留置導尿管、其他器械操作和尿路結構異常有關(guān)[3]。一般表現為膀胱炎、腎盂腎炎，少數表現為腎周?chē)撃[等。
腹腔、盆腔感染[4～6]在腸球菌感染中居第2位。腹腔、盆腔感染中腸球菌的檢出率為7.6%，低于大腸桿菌（19.7%）和脆弱擬桿菌（10.7%）居第3位，常系與后兩者之一的混合感染。由于在這些部位腸球菌為正常寄殖菌之一，其致病作用較難評價(jià)[14]。但抗感染治療若不覆蓋腸球菌并尋其清除，有時(shí)會(huì )無(wú)效。
敗血癥[7，8] 在腸球菌感染中居第3位。院內感染敗血癥中腸球菌所致者占8%，低于凝固酶陰性葡萄球菌（26%）和金黃色葡萄球菌（16%）居第3位，其中87%為糞腸球菌、9%為尿腸球菌、4%為堅韌腸球菌。入侵途徑多為中心靜脈導管、腹腔、盆腔化膿性感染、泌尿生殖道感染、燒傷創(chuàng )面感染等，相關(guān)危險因素為腫瘤，中性粒細胞減少，腎功能不全，糖尿病，應用腎上腺皮質(zhì)激素，對腸球菌無(wú)抗菌活性的廣譜抗生素如頭孢菌素，外科手術(shù)、燒傷、多發(fā)性創(chuàng )傷，重癥監護室及新生兒監護室等。病死率12.6%～57%。
心內膜炎[7，9] 約5%～20%的心內膜炎由腸球菌引起，為引起心內膜炎的第3位病原菌，其中93%為糞腸球菌、5%為尿腸球菌、2%為堅韌腸球菌。在院外敗血癥中約1/3合并有心內膜炎，而院內敗血癥僅1%合并心內膜炎。多種菌敗血癥合并心內膜炎者較單一腸球菌顯著(zhù)為少。腸球菌心內膜炎患者中28%～77%在基礎心瓣膜疾患。致病菌最多來(lái)自泌尿生殖道，占14%～70%，胃腸道來(lái)源占3%～27%，牙科手術(shù)占2%～12%，不明來(lái)源者占19%～47%。起病多呈亞急性，其臨床表現與其他心內膜炎相似。病死率20%～40%。
腦膜炎[10] 腸球菌腦膜炎罕見(jiàn)。一項32例腸球菌腦膜炎的研究顯示，成人及8歲以下兒童各占50%。小兒患者占主要地位的基礎中樞神經(jīng)系統病變主要為神經(jīng)發(fā)育缺陷或腦積水，原發(fā)性腦膜炎25%發(fā)生在小兒，且大多數為新生兒。絕大多數成人患者同時(shí)存在慢性基礎疾患，并接受免疫抑制治療，約1/3以上患者有中樞神經(jīng)系統損傷或手術(shù)，1/3以上患者有中樞神經(jīng)系統外腸球菌感染。病死率13%。
其他腸球菌還可引起外科傷口、燒傷創(chuàng )面、皮膚軟組織及骨關(guān)節感染。雖然痰或支氣管分泌物中經(jīng)常分離到腸球菌，但該菌很少引起呼吸道感染；亦很少引起原發(fā)性峰窩織炎。有文獻報道，在老年人和重癥監護室患者，腸球菌也可引起肺炎。
腸球菌在院內感染中的地位
美國院內感染監測資料顯示腸球菌為院內感染的第2位病原菌，其檢出率僅次于大腸桿菌，超過(guò)綠臏桿菌和金黃色葡萄球菌[1]。在敗血癥中腸球菌為第3位的病原菌，僅次于凝固酶陰性葡萄球菌和金黃色葡萄球菌。腸球菌所致院內感染絕大多數尿路感染。很多感染顯示腸球菌院內感染發(fā)生率仍在不斷升高。美國的一項研究表明在1975～1984年間腸球菌尿路感染增高3倍，另一項研究顯示1970～1983年間腸球菌敗血癥增高3倍[3]。
最初認為腸球菌感染為內源性感染，即歸因于病人自身的腸道菌群。動(dòng)物實(shí)驗顯示在不同情況下腸球菌具有從胃腸道移位至腸系膜淋巴結的能力，亦使人們相信這一理論。然而，最近研究[3]顯示耐藥腸球菌可在醫院內病人之間傳播，而且這些菌株可在護士及其他醫務(wù)工作者身上寄殖，造成院內傳播。腸球菌亦可在污染物中檢出，但其在院內感染中的作用尚未定論。一般情況下是工作人員，而非污染物，可能為院內腸球菌感染的主要傳播者。
腸球菌的致病性[3，7，10]
一般而言，腸球菌的毒力不高。與金黃色葡萄球菌和化膿性鏈球菌相比，腸球菌對大多數動(dòng)物的半數致死量（LD50）值相當高，而且腸球菌很少引起蜂窩織炎和呼吸道感染。
腸球菌只有在宿主組織寄殖，耐機體非特異及免疫防御機制，并引起病理改變，才能導致感染。粘附測定顯示腸球菌可通過(guò)細菌表面表達的為粘附素，吸附至腸道、尿路上皮細胞及心臟細胞。這些粘附素的表達亦受細菌生長(cháng)環(huán)境的影響。另外，腸球菌可產(chǎn)生一種聚合物質(zhì)（系一種蛋白表面物質(zhì)，可聚集供體與受體菌，以利質(zhì)粒轉移），在體外增強其對腎小管上皮細胞的粘附。
細菌生長(cháng)環(huán)境亦影響腸球菌與多形核白細胞反應。血清中生長(cháng)的腸球菌與多形核白細胞反應較弱，而肉湯中生長(cháng)的細菌反應較強。體外多形核白細胞對腸球菌的有效殺滅作用需血清補體蛋白參與，而抗腸球菌抗體可增強該作用。
腸球菌可生產(chǎn)許多與宿主病理改變有關(guān)的因子。糞腸球菌產(chǎn)生的多形核白細胞趨化因子可介導或至少是部分介導通常與腸球菌感染有關(guān)的炎癥反應。腸球菌亦可產(chǎn)生一種質(zhì)粒編碼的、可增加感染嚴重程度的溶血素。另外，腸球菌能誘發(fā)血小板聚集及細胞因子依賴(lài)纖維蛋白的產(chǎn)生，這可能與腸球菌心內膜炎的發(fā)病機制有關(guān)。關(guān)于腸球菌的致病性仍有待進(jìn)一步研究。
腸球菌的耐藥性
腸球菌由于其細胞壁堅厚，對許多抗生素表現為固有耐藥。其耐藥性包括固有耐藥、獲得性耐藥及耐受性3種[11]。
腸球菌對青霉素敏感性較差，對頭孢菌素類(lèi)耐藥。腸球菌對青霉素耐藥的主要機制為細菌產(chǎn)生一種特殊的青霉素結合蛋白（PBP5），后者與青霉素的親和力減低，從而導致耐藥[3]。此種耐藥以屎腸球菌多見(jiàn)。青霉素不能致腸球菌自溶，因此對腸球菌而言，青霉素為抑菌作用，而非殺菌作用。少數情況下，細菌產(chǎn)生大量青霉素酶而引起耐藥，但通常用頭孢硝噻吩（Nitrocefin）紙片不易獲陽(yáng)性結果，因此其確切發(fā)生率可能被低估。
腸球菌對氨基糖苷類(lèi)的耐藥性有2種[11]：①中度耐藥性（MIC62～500mg/L），系細胞壁滲透障礙所致，此種耐藥菌對青霉素或糖肽類(lèi)與氨基糖苷類(lèi)合用敏感；②高度耐藥性（慶大霉素MIC≥500mg/L、鏈霉素≥2000mg/L），系細菌產(chǎn)生質(zhì)粒介導的氨基糖苷類(lèi)鈍化酶APH（
雖然體外藥敏顯示腸球菌對磺胺甲噁唑-甲氧芐啶敏感，但由于體內腸球菌可利用外源葉酸，故使該藥失去抗菌作用。
腸球菌對萬(wàn)古霉素的耐藥性有3種[12，13]：①VanA型，對萬(wàn)古霉素、壁霉素均高度耐藥，由位于Tn1546轉座子上的VanA基因編碼；②VanB型，對萬(wàn)古霉素呈不同程度耐藥，MIC4～1024mg/L，對壁霉素敏感，由位于染色體上的VanB基因編碼；③Van型，由位于染色體上的VanC基因編碼，本型少見(jiàn)且無(wú)臨床意義。
腸球菌感染的治療
若病人防御機制正常，大部分腸球菌感染經(jīng)治療可獲痊愈。尿路感染病原菌為非產(chǎn)酶株，可單獨應用青霉素或氨芐西林，同樣萬(wàn)古霉素可單獨用于尿路感染[3]。由于大部分腸球菌對呋喃妥因敏感，該藥已成功地用于尿路感染。新氟喹諾酮類(lèi)治療腸球菌感染的效果視感染部位變異較大，且可復發(fā)，尤其當致病菌相對耐藥時(shí)。
青霉素、氨芐西林可用于腸球菌所致院內腹腔感染的治療。其他β-內酰胺類(lèi)如哌拉西林、亞胺培南、頭孢匹羅在體外對腸球菌具良好抗菌作用，但尚缺乏足夠的臨床資料。同樣若菌株對萬(wàn)古霉素敏感亦可應用該藥治療。但目前對青霉素和亞胺培南耐藥的菌株日益增多。
雖然腸球菌敗血癥單藥治療可奏效，聯(lián)合治療并非絕對需要，但許多研究提示腸球菌敗血癥用聯(lián)合治療較單藥治療更為有效。心內膜炎、腦膜炎等感染的治療需殺菌作用，故應聯(lián)合抗菌治療。如病原菌對氨基糖苷類(lèi)非高度耐藥，則青霉素或氨芐西林與氨基糖苷類(lèi)鏈霉素或慶大霉素聯(lián)合有效。如病人對青霉素過(guò)敏可改用萬(wàn)古霉素，由于后者對腸球菌亦為抑菌作用，治療心內膜炎時(shí)需與氨基糖苷類(lèi)合用。產(chǎn)β-內酰胺酶菌株所致感染可用青霉素與酶抑制劑合劑或萬(wàn)古霉素治療。對所有氨基糖苷類(lèi)高度耐藥菌株治療困難，許多病例治療一個(gè)或多個(gè)療程仍可復發(fā)，此類(lèi)患者宜用青霉素或氨芐西林長(cháng)療程（≥6周）連續靜脈輸注，即使這樣仍有復發(fā)。部分病例需外科治療作瓣膜置換。
耐萬(wàn)古霉素腸球菌嚴重感染目前尚無(wú)滿(mǎn)意可靠的治療方法，其基本原則為依據抗生素藥物敏感試驗結果和臨床情況選擇用藥，且宜聯(lián)合用藥[3，15]。壁霉素治療VanB型耐藥菌感染有效。除尿路感染外，一般主張聯(lián)合用藥。對腸球菌具抗菌活性可供選擇的抗菌藥物有青霉素、氨芐西林、哌拉西林、鏈霉素、慶大霉素、萬(wàn)古霉素、壁霉素、紅霉素、氯霉素、新生霉素、利福平、多西環(huán)素、米諾環(huán)素等。鏈陽(yáng)性菌素奎奴普丁/達福普�。�Qiinupristin/Dalfopristin）在體外對萬(wàn)古霉素耐藥性屎腸球菌具良好抗菌作用[16]，但對糞腸球菌的作用較差，國外已上市，臨床用于治療萬(wàn)古霉素耐藥性屎腸球菌亦好取得了良好效果[16]。
新近研制開(kāi)發(fā)的許多抗菌藥物在體外對萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌具良好作用，如糖肽類(lèi)和脂肽類(lèi)LY33328[17]、LY264826、MDL 63246、達托霉素（Daptomycin）、雷莫拉寧（Ramoplanin），噁唑烷酮類(lèi)(Oxazolidinones)[17] linezolid（PNU100766）及Eperezolid（PNU 100592），晚霉素 （Everninomicin）及其衍生物MDL27899、Ziracin（SCH27899）[18],普那霉素（Pristinamycin，RP-7293），甘氨環(huán)素（Glycylcyclin）類(lèi)DMG-DM-DOT（CL331928或CL33102），2-吡啶酮類(lèi)（2-Pyridone）和新氟喹諾酮類(lèi)曲代沙星等[19]，但其臨床應用價(jià)值尚待進(jìn)一步研究。
參 考 文 獻
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