氧氟沙星鋅的制備及其體外抑菌試驗

氧氟沙星(ofloxacin)是第3代喹諾酮類(lèi)廣譜抗菌藥物，抗菌譜廣，且不易產(chǎn)生耐藥性^［1］。鋅是機體必需的微量元素之一，參與核酸、蛋白質(zhì)、膠原的合成，刺激纖維 母細胞分裂、繁殖和再生，提高表皮細胞的分裂生長(cháng)，從而加速創(chuàng )傷修復^［2］。為此，我們將氧氟沙星制成鋅鹽，作為一種新型的燒傷局部治療藥物。我們參考磺胺嘧啶鋅的 制備方法^［3］進(jìn)行了氧氟沙星鋅合成方法的研究，并進(jìn)行了體外抑菌試驗，現報道如下。

1　儀器與試藥

　　Du-50型分光光度計（beckman）；氧氟沙星原料藥（江蘇昆山制藥總廠(chǎng)）；其余 試劑均為分析純；標準菌株：金黃色葡萄球菌（ATCC-25923）、大腸桿菌（ATCC-25922） 、銅綠假單胞菌（ATCC-27853），由中國藥品生物制品檢定所提供。

2　氧氟沙星鋅的制備

2.1　制備方法^［3］　取氧氟沙星5.5 g（約0.015 mol ），加入適量蒸餾水，置水浴攪拌成混懸液，緩慢滴加適量的10％氨水或1 mol^．L^-1 的氫氧化鈉，1 mol^．L^-1碳酸鈉溶液。待氧氟沙星完全溶解后（pH 8～10），緩慢滴 入10％硫酸鋅溶液23 ml（約0.008 mol），加畢后繼續攪拌1 h，使反應完全。抽濾，濾餅用蒸餾水洗至無(wú)SO₄^2-，70℃～80℃干燥即得。
2.2　3種制備方法的比較　采用氨水法、氫氧化鈉法、碳酸鈉法，各 制備6批，各種方法的產(chǎn)率及質(zhì)量見(jiàn)表1。

表 1　3種方法的產(chǎn)率和質(zhì)量比較（n=6）

3　氧氟沙星鋅的性狀

　　白色或淺黃色的粉末，無(wú)臭，味微苦，在空氣中遇光色漸變深，不溶于水，不溶于乙醚 、乙醇等有機溶媒，微溶于二甲基甲酰胺，在酸堿中易溶，同時(shí)分解。

4　氧氟沙星鋅的鑒別及含量測定

4.1　鑒別
4.1.1　取本品約50 mg，置干燥試管中，加入丙二酸約 30 mg與 醋酐0.5 ml，置水浴加熱5～10 min，應呈紅棕色^［4］。
4.1.2　取本品約0.1 g，加稀鹽酸少許溶解，加亞鐵氰化鉀試液即產(chǎn)生白色沉淀^［5］。
4.1.3　紫外吸收光譜　取本品加0.1 mol^．L^-1鹽酸溶液制成 每1 ml含10 μg的溶液，照紫外分光光度法（中國藥典1995年版二部附錄ⅣA）測定，在293 n m 的波長(cháng)處有最大吸收^［4］，同時(shí)作氧氟沙星紫外吸收圖譜進(jìn)行對照，最大吸收 峰應一致。
4.2　含量測定　精密稱(chēng)取本品約1 g，加稀鹽酸和蒸餾水各5 ml，置水浴加熱溶 解，放冷。加0.025％甲基紅乙醇溶液1滴，滴加氨試液至溶液顯黃色，再加氨-氯化 銨緩沖液（pH 10.0）5 ml，絡(luò )黑T指示劑少許。用乙二胺四乙酸二鈉（0.05 mol^．L^-1）滴定至溶液由紫色變?yōu)樗{色即得。每1ml乙二胺四乙酸二鈉（0.05 mol^．L^-1）相當于39.31 mg的（C₁₈H₁₈FN₃O₄）₂Zn（含氧氟 沙星鋅應不少于98.5％^［6］）。

5　體外抑菌試驗

5.1　含藥培養基的制備　磺胺嘧啶鋅、氧氟沙星、氧氟沙星鋅碾成細粉 ，并通過(guò)6號篩。分別配制成100，50，25，10，5，2，1，0.5，0.25，0.125，0.062 5，0.03 μg^．ml^-1的含藥普通瓊脂培養基，同時(shí)配制不含藥物的空白培養基。 由于藥物均耐熱，可將配制的培養基同時(shí)高壓滅菌備用。
5.2　菌液制備　按常規制備相當1 mg^．ml^-1菌懸液。
5.3　實(shí)驗方法　在無(wú)菌條件下，分別將備用的含藥培養基傾入平板，冷 后， 用白金環(huán)分別取質(zhì)控菌采用平板劃線(xiàn)法接種于各含藥培養基，置37℃培養箱中培養18 ～24 h，觀(guān)察結果見(jiàn)表2

表 2　3種質(zhì)控菌對氧氟沙星鋅及對照藥的MIC值（μg^．ml^-1）。

 6　討論

　　氧氟沙星鋅的3種制備方法比較表明，氫氧化鈉法產(chǎn)率及產(chǎn)品純度均較差，可能因氫氧化鈉的堿性較強，加入硫酸鋅后易生成氫氧化鋅，不易除去，從而影響產(chǎn) 品質(zhì)量。氧氟沙星的酸性較弱，成鹽溫度以80℃～90℃為宜，因此制備過(guò)程應在水浴中進(jìn)行 ；同時(shí)成鹽時(shí)堿性不宜太強，pH8～9時(shí)產(chǎn)品的產(chǎn)量和純度均較高，這是影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵。
　　氧氟沙星與鋅結合，在酸性或堿性條件下又可分解為氧氟沙星及鋅離子， 因 此可根據各自理化特性用作鑒別反應。
　　體外抑菌試驗表明，氧氟沙星鋅對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、 銅綠假單胞 菌均具顯著(zhù)的抑菌作用，明顯高于磺胺嘧啶鋅。臨床通過(guò)對50例深Ⅱ度燒傷創(chuàng )面的治療 結果 比較可知，應用1％氧氟沙星鋅軟膏的創(chuàng )面愈合時(shí)間為(12.6±4.2) d， 對照 組使 用1％磺胺嘧啶鋅軟膏創(chuàng )面愈合時(shí)間為(17.3±3.6) d，經(jīng)t值檢驗，差異有非 常顯著(zhù)性，取得了滿(mǎn)意的臨床效果。

參考文獻：
［1］　 沈儉.廣譜口服新抗生素氧氟沙星簡(jiǎn)介［J］.新藥與臨床,1989，8(3):166
［2］　孔祥瑞主編.必需微量元素的營(yíng)養、生理及臨床意義［M］.第1版.合肥:安徽科學(xué)技 術(shù)出版社,1982.212
［3］　周篤行,王意如.磺胺嘧啶鋅的制備和臨床應用［J］.中國藥學(xué)雜志,1991，26(6):35 5
［4］　中華人民共和國衛生部藥政局編.中國醫院制劑規范.西藥制劑［M］.第2版.北京:中 國醫藥科技出版社,1995.56
［5］　中國藥典［S］.二部.1995:附錄16
［6］　中華人民共和國衛生部藥政局編.新藥(西藥)臨床前研究指導原則匯編(藥學(xué)藥理學(xué)毒理學(xué))［M］.北京:中華人民共和國衛生部藥政局,1993.33

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