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【酵母作用】
一、酵母基因組組成
在釀酒酵母測序計劃開(kāi)始之前，人們通過(guò)傳統的遺傳學(xué)方法已確定了酵母中編碼RNA或蛋白質(zhì)的大約2600個(gè)基因。通過(guò)對釀酒酵母的完整基因組測序，發(fā)現在12068kb的全基因組序列中有5885個(gè)編碼專(zhuān)一性蛋白質(zhì)的開(kāi)放閱讀框。這意味著(zhù)在酵母基因組中平均每隔2kb就存在一個(gè)編碼蛋白質(zhì)的基因，即整個(gè)基因組有72％的核苷酸順序由開(kāi)放閱讀框組成。這說(shuō)明酵母基因比其它高等真核生物基因排列緊密。如在線(xiàn)蟲(chóng)基因組中，平均每隔6kb存在一個(gè)編碼蛋白質(zhì)的基因；在人類(lèi)基因組中，平均每隔30kb或更多的堿基才能發(fā)現一個(gè)編碼蛋白質(zhì)的基因。酵母基因組的緊密性是因為基因間隔區較短與基因中內含子稀少。酵母基因組的開(kāi)放閱讀框平均長(cháng)度為1450bp即483個(gè)密碼子，最長(cháng)的是位于XII號染色體上的一個(gè)功能未知的開(kāi)放閱讀框(4910個(gè)密碼子)，還有極少數的開(kāi)放閱讀框長(cháng)度超過(guò)1500個(gè)密碼子。在酵母基因組中，也有編碼短蛋白的基因，例如，編碼由40個(gè)氨基酸組成的細胞質(zhì)膜蛋白脂質(zhì)的PMP1基因。此外，酵母基因組中還包含：約140個(gè)編碼RNA的基因，排列在XII號染色體的長(cháng)末端；40個(gè)編碼SnRNA的基因，散布于16條染色體；屬于43個(gè)家族的275個(gè)tRNA基因也廣泛分布于基因組中。表1提供了酵母基因在各染色體上分布的大致情況。
表1 酵母染色體簡(jiǎn)況
染色體編號
長(cháng)度(bp) 基因數 tRNA基因數
I 23×103 89 4
II 807188 410 13
III 315×103 182 10
IV 1531974 796 27
V 569202 271 13
VI 270×103 129 10
VII 1090936 572 33
VIII 561×103 269 11
IX 439886 221 10
X 745442 379 24
XI 666448 331 16
XII 1078171 534 22
XIII 924430 459 21
XIV 784328 419 15
XV 1092283 560 20
XVI 948061 487 17
序列測定揭示了酵母基因組中大范圍的堿基組成變化。多數酵母染色體由不同程度的、大范圍的GC豐富DNA序列和GC缺乏DNA序列鑲嵌組成。這種GC含量的變化與染色體的結構、基因的密度以及重組頻率有關(guān)。GC含量高的區域一般位于染色體臂的中部，這些區域的基因密度較高；GC含量低的區域一般靠近端粒和著(zhù)絲粒，這些區域內基因數目較為貧乏。Simchen等證實(shí)，酵母的遺傳重組即雙鏈斷裂的相對發(fā)生率與染色體的GC豐富區相耦合，而且不同染色體的重組頻率有所差別，較小的Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅸ號染色體的重組頻率比整個(gè)基因組的平均重組頻率高。
酵母基因組另一個(gè)明顯的特征是含有許多DNA重復序列，其中一部分為完全相同的DNA序列，如rDNA與CUP1基因、Ty因子及其衍生的單一LTR序列等。在開(kāi)放閱讀框或者基因的間隔區包含大量的三核苷酸重復，引起了人們的高度重視。因為一部分人類(lèi)遺傳疾病是由三核苷酸重復數目的變化所引起的。還有更多的DNA序列彼此間具有較高的同源性，這些DNA序列被稱(chēng)為遺傳豐余(genetic redundancy)。酵母多條染色體末端具有長(cháng)度超過(guò)幾十個(gè)kb的高度同源區，它們是遺傳豐余的主要區域，這些區域至今仍然在發(fā)生著(zhù)頻繁的DNA重組過(guò)程。遺傳豐余的另一種形式是單個(gè)基因重復，其中以分散類(lèi)型最為典型，另外還有一種較為少見(jiàn)的類(lèi)型是成簇分布的基因家族。成簇同源區(cluster homology region，簡(jiǎn)稱(chēng)CHR)是酵母基因組測序揭示的一些位于多條染色體的同源大片段，各片段含有相互對應的多個(gè)同源基因，它們的排列順序與轉錄方向十分保守，同時(shí)還可能存在小片段的插入或缺失。這些特征表明，成簇同源區是介于染色體大片段重復與完全分化之間的中間產(chǎn)物，因此是研究基因組進(jìn)化的良好材料，被稱(chēng)為基因重復的化石。染色體末端重復、單個(gè)基因重復與成簇同源區組成了酵母基因組遺傳豐余的大致結構。研究表明，遺傳豐余中的一組基因往往具有相同或相似的生理功能，因而它們中單個(gè)或少數幾個(gè)基因的突變并不能表現出可以辨別的表型，這對酵母基因的功能研究是很不利的。所以許多酵母遺傳學(xué)家認為，弄清遺傳豐余的真正本質(zhì)和功能意義，以及發(fā)展與此有關(guān)的實(shí)驗方法，是揭示酵母基因組全部基因功能的主要困難和中心問(wèn)題。
二、酵母基因組分析
在酵母基因組測序以前，人們已知道在酵母和哺乳動(dòng)物中有大量基因編碼類(lèi)似的蛋白質(zhì)。對于一些編碼結構蛋白質(zhì)(如核糖體和細胞骨架中的)在內的同源基因，人們并不感到意外。但某些同源基因卻出乎人們意料，如在酵母中發(fā)現的兩個(gè)同源基因RAS1和RAS2與哺乳動(dòng)物的H-ras原癌基因高度同源。酵母細胞如同時(shí)缺乏RAS1和RAS2基因，呈現致死表型。在1985年，首次應用RAS1和RAS2基因雙重缺陷的酵母菌株進(jìn)行了功能保守性檢測，結果表明，當哺乳動(dòng)物的H-ras基因在RAS1和RAS2基因雙重缺陷的酵母菌株中表達時(shí)，酵母菌株可以恢復生長(cháng)。因此，酵母的RAS1和RAS2基因不僅與人類(lèi)的H-ras原癌基因在核苷酸順序上高度同源，而且在生物學(xué)功能方面保守。
隨著(zhù)整個(gè)酵母基因組測序計劃的完成，人們可以估計有多少酵母基因與哺乳動(dòng)物基因具有明顯的同源性。Botstein等將所有的酵母基因同GenBank數據庫中的哺乳動(dòng)物基因進(jìn)行比較(不包括EST順序)，發(fā)現有將近31％編碼蛋白質(zhì)的酵母基因或者開(kāi)放閱讀框與哺乳動(dòng)物編碼蛋白質(zhì)的基因有高度的同源性。因為數據庫中并未能包含所有編碼哺乳動(dòng)物蛋白質(zhì)的序列，甚至不能包括任何一個(gè)蛋白質(zhì)家族的所有成員，所以上述結果無(wú)疑會(huì )被低估。酵母與哺乳動(dòng)物基因的同源性往往僅限于單個(gè)的結構域而非整個(gè)蛋白質(zhì)，這反映了在蛋白質(zhì)進(jìn)化過(guò)程中功能結構域發(fā)生了重排。在酵母5800多個(gè)編碼蛋白質(zhì)的基因中，約41%(～2611個(gè))是通過(guò)傳統遺傳學(xué)方法發(fā)現的，其余都是通過(guò)DNA序列測定所發(fā)現。約有20%酵母基因編碼的蛋白質(zhì)與其它生物中已知功能的基因產(chǎn)物具有不同程度的同源性(其中約6%表現出很強的同源性，約12%表現出稍弱的同源性)，從而能初步推測其生物學(xué)功能。酵母基因組中有10%基因(約653個(gè))與其它生物中功能未知的蛋白質(zhì)的基因具有同源性，被稱(chēng)為孤兒基因對或孤兒基因家族(orphan pairs or family)；約25％的基因(～1544個(gè))則與所有已發(fā)現的蛋白質(zhì)的基因沒(méi)有同源性，屬首次發(fā)現的新基因，是真正意義上的孤兒基因。這些孤兒基因的發(fā)現是酵母基因組計劃的重要收獲，對于其功能的闡明，將大大推進(jìn)對酵母生命過(guò)程的認識，因而引起了眾多遺傳學(xué)家的重視。
為了系統地分析酵母基因組測序發(fā)現的3000多個(gè)新基因的功能，1996年1月，隨著(zhù)DNA測序工作的結束，歐洲建立了名為EUROFAN(European Functional Analysis Network)的研究網(wǎng)絡(luò )。這一網(wǎng)絡(luò )由歐洲14個(gè)國家的144個(gè)實(shí)驗室組成，它包括服務(wù)共同體(service consortia，A1-A4)、研究共同體(research consortia，B0B9)和特定功能分析部(specific functional analysis nodes，N1-N14)三部分，每個(gè)部分下設許多小的分支機構。其中研究共同體中的B0部門(mén)負責制作特定的酵母基因缺失突變株。缺失突變株的制作采用新發(fā)展起來(lái)的PCR介導的基因置換方法進(jìn)行，即將來(lái)自細菌的卡那霉素抗性基因(KanMX)與線(xiàn)狀真菌Ashbya gossypil的啟動(dòng)子和終止序列構建成表達單元，它可賦予酵母細胞G418以抗性。然后，根據所要置換的染色體DNA序列設計PCR引物，這些引物的外側與染色體DNA序列同源，內側則保證通過(guò)PCR可以擴增出KanMX基因，PCR產(chǎn)物直接用于基因置換操作。通過(guò)這項技術(shù)，可以有目的地將新發(fā)現的基因用KanMX置換，造成基因缺失突變，隨后通過(guò)系統地研究這些酵母缺失突變株表型有無(wú)改變(如生活力、生長(cháng)速度、接合能力等)以確定這些基因的功能。此種方法中有兩個(gè)方面的問(wèn)題限制實(shí)驗進(jìn)程：其一是大部分的突變子(60%～80%)并不顯示明顯的突變表型，這往往與前面提到的遺傳豐余有關(guān)；其二是許多突變子即使發(fā)生了表型改變，也不能反映其編碼蛋白質(zhì)的功能，如某些突變子不能在高溫或高鹽的環(huán)境中生長(cháng)，但這些表型卻不能提示任何有關(guān)缺失蛋白質(zhì)在生理功能方面的信息。
三、酵母作為模式生物的作用
酵母作為高等真核生物特別是人類(lèi)基因組研究的模式生物，其最直接的作用體現在生物信息學(xué)領(lǐng)域。當人們發(fā)現了一個(gè)功能未知的人類(lèi)新基因時(shí)，可以迅速地到任何一個(gè)酵母基因組數據庫中檢索與之同源的功能已知的酵母基因，并獲得其功能方面的相關(guān)信息，從而加快對該人類(lèi)基因的功能研究。研究發(fā)現，有許多涉及遺傳性疾病的基因均與酵母基因具有很高的同源性，研究這些基因編碼的蛋白質(zhì)的生理功能以及它們與其它蛋白質(zhì)之間的相互作用將有助于加深對這些遺傳性疾病的了解。此外，人類(lèi)許多重要的疾病，如早期糖尿病、小腸癌和心臟疾病，均是多基因遺傳性疾病，揭示涉及這些疾病的所有相關(guān)基因是一個(gè)困難而漫長(cháng)的過(guò)程，酵母基因與人類(lèi)多基因遺傳性疾病相關(guān)基因之間的相似性將為我們提高診斷和治療水平提供重要的幫助。
酵母作為模式生物的最好例子體現在那些通過(guò)連鎖分析、定位克隆然后測序驗證而獲得的人類(lèi)遺傳性疾病相關(guān)基因的研究中，后者的核苷酸序列與酵母基因的同源性為其功能研究提供了極好的線(xiàn)索。例如，人類(lèi)遺傳性非息肉性小腸癌相關(guān)基因與酵母的MLH1、MSH2基因，運動(dòng)失調性毛細血管擴張癥相關(guān)基因與酵母的TEL1基因，布盧姆氏綜合征相關(guān)基因與酵母的SGS1基因，都有很高的同源性(見(jiàn)表2)。遺傳性非息肉性小腸癌基因在腫瘤細胞中表現出核苷酸短重復順序不穩定的細胞表型，而在該人類(lèi)基因被克隆以前，研究工作者在酵母中分離到具有相同表型的基因突變(msh2和mlh1突變)。受這個(gè)結果啟發(fā)，人們推測小腸癌基因是MSH2和MLH1的同源基因，而它們在核苷酸序列上的同源性則進(jìn)一步證實(shí)了這一推測。布盧姆氏綜合征是一種臨床表現為性早熟的遺傳性疾病，病人的細胞在體外培養時(shí)表現出生命周期縮短的表型，而其相關(guān)基因則與酵母中編碼蝸牛酶的SGS1基因具有很高的同源性。與來(lái)自布盧姆氏綜合征個(gè)體的培養細胞相似，SGS1基因突變的酵母細胞表現出顯著(zhù)縮短的生命周期。Francoise等研究了170多個(gè)通過(guò)功能克隆得到的人類(lèi)基因，發(fā)現它們中有42%與酵母基因具有明顯的同源性，這些人類(lèi)基因的編碼產(chǎn)物大部分與信號轉導途徑、膜運輸或者DNA合成與修復有關(guān)，而那些與酵母基因沒(méi)有明顯同源性的人類(lèi)基因主要編碼一些膜受體、血液或免疫系統組分，或人類(lèi)特殊代謝途徑中某些重要的酶和蛋白質(zhì)。
表2 與定位克隆的人類(lèi)疾病基因高度同源的釀酒酵母基因
人類(lèi)疾病
人類(lèi)基因
人類(lèi)cDNA
GenBank登記號
酵母基因 酵母cDNA
GenBank登記號 酵母基因功能
遺傳性非息肉性小腸癌 MSH2
U03911 MSH
遺傳性非息肉性小腸癌 MLH1 U07418 MLH1 U07187 DNA修復蛋白
囊性纖維變性 CFTR N28668 YCF
威爾遜氏病 WND U11700 CCC
甘油激酶缺乏癥 GK L13943 GUT1 X69049 甘油激酶
布盧姆氏綜合癥 BLM U39817 SGS1 U22341 蝸牛酶
X-連鎖的腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養不良 ALD Z21876 PAL
共濟失調性毛細血管擴張癥 ATM U26455 TEL1 U31331 P13激酶
肌萎縮性脊髓側索硬化 SOD1 K00065 SOD1 J03279 過(guò)氧化物歧化酶
營(yíng)養不良性肌萎縮 DM L19268 YPK
勒韋氏綜合癥 OCRL M88162 YIL
I-型神經(jīng)纖維瘤 NF
隨著(zhù)獲得高等真核生物更多的遺傳信息，人們將會(huì )發(fā)現有更多的酵母基因與高等真核生物基因具有同源性，因此酵母基因組在生物信息學(xué)領(lǐng)域的作用會(huì )顯得更加重要，這同時(shí)也會(huì )反過(guò)來(lái)促進(jìn)酵母基因組的研究。與酵母相比，高等真核生物具有更豐富的表型，從而彌補了酵母中某些基因突變沒(méi)有明顯表型改變的不足。下面將要提到的例子正說(shuō)明了酵母和人類(lèi)基因組研究相互促進(jìn)的關(guān)系。人類(lèi)著(zhù)色性干皮病是一種常染色體隱性遺傳的皮膚疾病，極易發(fā)展成為皮膚癌。早在1970年Cleaver等就曾報道，著(zhù)色性干皮病和紫外線(xiàn)敏感的酵母突變體都與缺乏核苷酸切除修復途徑(nucleotide excision repair，NER)有關(guān)。1985年，第一個(gè)NER途徑相關(guān)基因被測序并證實(shí)是酵母的RAD3基因。1987年，Sung首次報道酵母Rad3p能修復真核細胞中DNA解旋酶活力的缺陷。1990年，人們克隆了著(zhù)色性干皮病相關(guān)基因xPD，發(fā)現它與酵母NER途徑的RAD3基因有極高的同源性。隨后發(fā)現所有人類(lèi)NER的基因都能在酵母中找到對應的同源基因。重大突破來(lái)源于1993年，發(fā)現人類(lèi)xPBp和xPDp都是轉錄機制中RNA聚合酶Ⅱ的TFⅡH復合物的基本組分。于是人們猜測xPBp和xPDp在酵母中的同源基因(RAD3和RAD25) 也應該具有相似的功能，依此線(xiàn)索很快獲得了滿(mǎn)意的結果并證實(shí)了當初的猜測。
酵母作為模式生物的作用不僅是在生物信息學(xué)方面的作用，酵母也為高等真核生物提供了一個(gè)可以檢測的實(shí)驗系統。例如，可利用異源基因與酵母基因的功能互補以確證基因的功能。據Bassett的不完全統計，到
這些酵母基因可分為六個(gè)類(lèi)型：
1、20個(gè)基因與生物代謝包括生物大分子的合成、呼吸鏈能量代謝以及藥物代謝等有關(guān)；
2、16個(gè)基因與基因表達調控相關(guān)，包括轉錄、轉錄后加工、翻譯、翻譯后加工和蛋白質(zhì)運輸等；
3、1個(gè)基因是編碼膜運輸蛋白的；
4、7個(gè)基因與DNA合成、修復有關(guān)；
5、7個(gè)基因與信號轉導有關(guān)；
6、17個(gè)基因與細胞周期有關(guān)。
現在，人們發(fā)現有越來(lái)越多的人類(lèi)基因可以補償酵母的突變基因，因而人類(lèi)與酵母的互補基因的數量已遠遠超過(guò)過(guò)去的統計。
在酵母中進(jìn)行功能互補實(shí)驗無(wú)疑是一種研究人類(lèi)基因功能的捷徑。如果一個(gè)功能未知的人類(lèi)基因可以補償酵母中某個(gè)具有已知功能的突變基因，則表明兩者具有相似的功能。而對于一些功能已知的人類(lèi)基因，進(jìn)行功能互補實(shí)驗也有重要意義。例如與半乳糖血癥相關(guān)的三個(gè)人類(lèi)基因GALK2(半乳糖激酶)、GALT(UDP-半乳糖轉移酶)和GALE(UDP-半乳糖異構酶)能分別補償酵母中相應的GAL1、GAL7、GAL10基因突變。在進(jìn)行互補實(shí)驗以前，人類(lèi)和酵母的乳糖代謝途徑都已十分清楚，對有關(guān)幾種酶的活性檢測法也十分健全，并已獲得其純品，可以進(jìn)行一系列生化分析。隨著(zhù)人類(lèi)三個(gè)半乳糖血癥相關(guān)基因的克隆分離成功，功能互補實(shí)驗成為可能，從而在遺傳學(xué)水平進(jìn)一步確證了人類(lèi)半乳糖血癥相關(guān)基因與酵母基因的保守性。人們又將這一成果予以推廣，利用酵母系統進(jìn)行半乳糖血癥的檢測和基因治療，如區別真正的突變型和遺傳多態(tài)性，在酵母中模擬多種突變型的組合表型，或篩選基因內或基因間的抑制突變等。這些方法也同樣適用于其它遺傳病的研究。
利用異源基因與酵母基因的功能，還能使酵母成為其它生物新基因的篩查工具。通過(guò)使用特定的酵母基因突變株，對人類(lèi)cDNA表達文庫進(jìn)行篩選，從而獲得互補的克隆。如Tagendreich等利用酵母的細胞分裂突變型(cdc mutant)分離到多個(gè)在人類(lèi)細胞有絲分裂過(guò)程中起作用的同源基因。利用此方法，人們還克隆分離到了農作物、家畜和家禽等的多個(gè)新基因。為了充分發(fā)揮酵母作為模式生物的作用，除了發(fā)展酵母生物信息學(xué)和健全異源基因在酵母中進(jìn)行功能互補的研究方法外，通過(guò)建立酵母最小的基因組也是一個(gè)可行的途徑。酵母最小的基因組是指所有明顯豐余的基因減少到允許酵母在實(shí)驗條件下的合成培養基中生長(cháng)的最小數目。人類(lèi)cDNA克隆與酵母中功能已知基因缺陷型進(jìn)行遺傳互補可以確定人類(lèi)新基因的功能，但是這種互補實(shí)驗會(huì )受到酵母基因組中其它豐余基因的影響。如果構建的酵母最小基因組中所保留的基因可以被人類(lèi)或者病毒的DNA序列完全替換，那么替換后的表型將完全取決于外源基因，這將成為一種篩選抗癌和抗病毒藥物的分析系統。
四、酵母在發(fā)酵工程中的應用
單細胞真核生物的酵母菌具有比較完備的基因表達調控機制和對表達產(chǎn)物的加工修飾能力。釀酒酵母（Saccharomyces.Cerevisiae）在分子遺傳學(xué)方面被人們的認識最早，也是最先作為外源基因表達的酵母宿主。1981年釀酒酵母表達了第一個(gè)外源基因----干擾素基因，隨后又有一系列外源基因在該系統得到表達干擾素和胰島素雖然已經(jīng)利用釀酒酵母大量生產(chǎn)并被廣泛應用，當利用釀酒酵母制備時(shí)，實(shí)驗室的結果很令人鼓舞，但由實(shí)驗室擴展到工業(yè)規模時(shí)，其產(chǎn)量迅速下降。原因是培養基中維特質(zhì)粒高拷貝數的選擇壓力消失質(zhì)粒變得不穩定，拷貝數下降�？截悢凳歉咝П磉_的必備因素，因此拷貝數下降，也直接導致外源基因表達量的下降。同時(shí)，實(shí)驗室用培養基成分復雜且昂貴，當采用工業(yè)規模能夠接受的培養基時(shí)，導致了產(chǎn)量的下降。為克服釀酒酵母的局限，1983年美國Wegner等人最先發(fā)展了以甲基營(yíng)養型酵母（methylotrophic yeast）為代表的第二代酵母表達系統。甲基營(yíng)養型酵母包括：Pichia、Candida等．以Pichia.pastoris（畢赤巴斯德酵母）為宿主的外源基因表達系統近年來(lái)發(fā)展最為迅速，應用也最為廣泛。畢赤酵母系統的廣泛應用，原因在于該系統除了具有一般酵母所具有的特點(diǎn)外。
【酵母的工業(yè)發(fā)展史】
早在公元3000年前，人類(lèi)開(kāi)始利用酵母來(lái)制作發(fā)酵產(chǎn)品。最早在市場(chǎng)上銷(xiāo)售的產(chǎn)品是酵母泥，這種產(chǎn)品的特點(diǎn)是發(fā)酵速度快，但運輸和使用不便，產(chǎn)品的商業(yè)化受到了一定的限制。從銷(xiāo)售酵母泥算起，把制造酵母作為一種工業(yè)來(lái)看，酵母工業(yè)的發(fā)展已有200余年的歷史了。酵母已成為世界上研究最多的微生物之一，是當今生物技術(shù)產(chǎn)品研究開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)和現代生物技術(shù)發(fā)展、基因組研究的模式系統。
目前，全球酵母生產(chǎn)能力總計（以干酵母計）超過(guò)100萬(wàn)噸，年銷(xiāo)售收入超過(guò)25億美元。
20世紀80年代以來(lái)，中國酵母工業(yè)取得了跨越式發(fā)展，擁有了暢銷(xiāo)全球的自主創(chuàng )新品牌，酵母產(chǎn)品的研究、生產(chǎn)和應用達到了國際先進(jìn)水平，其中規模最大的安琪酵母股份有限公司設立有酵母工業(yè)國家級企業(yè)技術(shù)中心、企業(yè)博士后科研工作站、國家認可實(shí)驗室，安琪商標為中國馳名商標。中國已成為全球重要的酵母生產(chǎn)國和供應國，2005年度中國酵母產(chǎn)品出口2萬(wàn)多噸，實(shí)現出口創(chuàng )匯5000多萬(wàn)美元。
還有以下幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)：
⑴ 具有醇氧化酶AOX1基因啟動(dòng)子，這是目前最強，調控機理最嚴格的啟動(dòng)子之一。
⑵ 表達質(zhì)粒能在基因組的特定位點(diǎn)以單拷貝或多拷貝的形式穩定整合。
⑶ 菌株易于進(jìn)行高密度發(fā)酵，外源蛋白表達量高。
⑷ 畢赤酵母中存在過(guò)氧化物酶體，表達的蛋白貯存其中，可免受蛋白酶的降解，而且減少對細胞的毒害作用。
Pichia.pastoris基因表達系統經(jīng)過(guò)近十年發(fā)展，已基本成為較完善的外源基因表達系統，具有易于高密度發(fā)酵，表達基因穩定整合在宿主基因組中，能使產(chǎn)物有效分泌并適當糖基化，培養方便經(jīng)濟等特點(diǎn)。利用強效可調控啟動(dòng)子AOX1，已高效表達了HBsAg、TNF、EGF、破傷風(fēng)毒素 C片段、基因工程抗體等多種外源基因，證實(shí)該系統為高效、實(shí)用、簡(jiǎn)便，以提高表達量并保持產(chǎn)物生物學(xué)活性為突出特征的外源基因表達系統，而且非常適宜擴大為工業(yè)規模。
目前美國FDA已能評價(jià)來(lái)自該系統的基因工程產(chǎn)品，最近來(lái)自該系統的Cephelon制劑已獲得FDA批準，所以該系統被認為是安全的． Pichia.pastoris表達系統在生物工程領(lǐng)域將發(fā)揮越來(lái)越重要的作用，促進(jìn)更多外源基因在該系統的高效表達，提供更為廣泛的基因工程產(chǎn)品。
Johns Hopkins大學(xué)研究人員成功運用新技術(shù)從酵母基因組中找到一些和在酵母細胞分裂時(shí)將復制的染色體聚集以保護細胞分裂時(shí)酵母遺傳完整性相關(guān)的基因。
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