微生物工程發(fā)展史

    為了更好地了解微生物工程的現狀與未來(lái)，有必要從微生物工程的發(fā)展史，以及與微生物學(xué)、生物化學(xué)、化學(xué)工程、發(fā)酵工程和微生物工業(yè)的關(guān)系來(lái)認識其發(fā)展的各個(gè)階段。

1 ．自然發(fā)酵時(shí)期

    早在數千年前，我國勞動(dòng)人民就懂得釀酒、制醬油、釀醋等。釀酒工業(yè)是歷史上最古老的微生物工業(yè)，但當時(shí)人們并不知道它與微生物的關(guān)系，也不清楚發(fā)酵的原因，只是靠口傳身授，在實(shí)踐中應用微生物。例如，嫌氣性發(fā)酵用于酒類(lèi)釀造，好氣性發(fā)酵用于釀醋、制曲，這是古典發(fā)酵的特點(diǎn)，這一時(shí)期稱(chēng)為自然發(fā)酵時(shí)期。

2 ．純培養技術(shù)時(shí)期

    1667 年，荷蘭人列文霍克（Antony Van Leowen hoek ）發(fā)明了顯微鏡，揭開(kāi)了微生物世界的秘密。隨著(zhù)微生物的發(fā)現，1850 -1880 年法國巴斯德（Louis Pasteur ）通過(guò)實(shí)驗發(fā)現了發(fā)酵原理，認識到發(fā)酵是由微生物的活動(dòng)引起的。隨著(zhù)微生物純培養技術(shù)的逐步完善，開(kāi)創(chuàng )了人為控制微生物的新時(shí)代。采用殺菌操作，發(fā)明了簡(jiǎn)便的密閉式發(fā)酵罐等技術(shù)設備，使發(fā)酵失敗現象（如腐�。┐蟠鬁p少，即人工控制環(huán)境條件使發(fā)酵效率迅速提高。嫌氣性發(fā)酵由此逐步發(fā)展起來(lái)，產(chǎn)品包括酒精、丙酮、丁醇等。在世界范圍內利用微生物分解代謝進(jìn)行規�；�工業(yè)生產(chǎn)經(jīng)歷了100 多年的歷史。因此，微生物純培養技術(shù)的創(chuàng )立是微生物工程發(fā)酵技術(shù)發(fā)展的第一個(gè)轉折時(shí)期。

3 ．通氣攪拌的好氣性發(fā)酵工程技術(shù)時(shí)期

    1929 年，英國細菌學(xué)家傅萊明（Fleming ）發(fā)現了青霉素。隨著(zhù)青霉素大規模生產(chǎn)的成功，實(shí)驗室采用搖瓶通風(fēng)培養以及空氣纖維過(guò)濾的高效除菌，在20世紀40 年代創(chuàng )立了好氣性發(fā)酵通氣攪拌工程技術(shù)�？股�素工業(yè)的興起不僅使微生物技術(shù)應用到醫藥工業(yè)，而且大大促進(jìn)了好氣性發(fā)酵工程和微生物工業(yè)的發(fā)展。微生物工程已經(jīng)從分解代謝轉為生物合成代謝，可以利用微生物合成積累大量有用的代謝產(chǎn)物，如各種有機酸、酶制劑、維生素、激素等，這已超越微生物正常代謝的范圍。因此，通氣攪拌的好氣性發(fā)酵工程技術(shù)的創(chuàng )立是微生物工程發(fā)酵技術(shù)發(fā)展的第二個(gè)轉折時(shí)期。

4．人工誘變育種與代謝控制發(fā)酵工程技術(shù)時(shí)期

    隨著(zhù)微生物遺傳學(xué)、生物化學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，促進(jìn)了20世紀60年代氨基酸、核苷酸微生物工業(yè)的建立，這是遺傳水平上控制微生物代謝的結果。日本于1956 年用發(fā)酵法生產(chǎn)谷氨酸獲得成功，至今可用發(fā)酵法生產(chǎn)22 種氨基酸，其中18 種是直接發(fā)酵，4 種是酶法轉化。氨基酸發(fā)酵工業(yè)采用了人工誘變育種與代謝控制發(fā)酵的新技術(shù)，即首先將微生物進(jìn)行人工誘變，得到適合生產(chǎn)某種產(chǎn)物的突變株，然后通過(guò)人工控制培養，選擇性地大量生產(chǎn)人們所需要的物質(zhì)。此項工程技術(shù)已用于核苷酸類(lèi)物質(zhì)、有機酸和一部分抗生素的發(fā)酵生產(chǎn)。因此，代謝控制發(fā)酵工程技術(shù)的創(chuàng )立是微生物工程發(fā)酵技術(shù)發(fā)展的第三個(gè)轉折時(shí)期。

5 ．發(fā)酵動(dòng)力學(xué)和連續化、自動(dòng)化發(fā)酵工程技術(shù)時(shí)期

    隨著(zhù)微生物工業(yè)向大型發(fā)酵罐的連續化、自動(dòng)化方向發(fā)展，以數學(xué)、動(dòng)力學(xué)、化工原理等為基礎，通過(guò)計算機實(shí)現發(fā)酵過(guò)程自動(dòng)化控制的研究，使發(fā)酵過(guò)程的工藝控制更為合理，相應的新工藝、新設備也層出不窮。例如，日本的塔式連續發(fā)酵設備適用于各種連續通風(fēng)發(fā)酵。法國L-M 型單級連續發(fā)酵槽用于酵母菌連續培養，其結構簡(jiǎn)單而效率卻相當高。世界上最新設計的實(shí)驗型萬(wàn)能發(fā)酵罐適于任何發(fā)酵生產(chǎn)，可同時(shí)記錄24 個(gè)物理、化學(xué)和生物化學(xué)數據。目前，發(fā)酵過(guò)程的基本參數，包括溫度、pH 值、罐壓、溶解氧、氧化還原電位、通氣流量、CO₂含量等均可自動(dòng)記錄和控制�？梢�(jiàn)，發(fā)酵的連續化、自動(dòng)化工程技術(shù)的創(chuàng )立是微生物工程發(fā)酵技術(shù)發(fā)展的第四個(gè)轉折時(shí)期。

6 ．微生物酶反應合成與化學(xué)合成相結合工程技術(shù)時(shí)期

    隨著(zhù)微生物合成工程技術(shù)與化學(xué)合成工程技術(shù)的不斷應用，礦產(chǎn)物的開(kāi)發(fā)和石油化工的發(fā)展為化學(xué)合成法提供了豐富的原料，用于生產(chǎn)一些低分子的有機化合物，如乙醇、丙酮及丁醇等，美國工業(yè)應用化學(xué)合成法可以生產(chǎn)100 多種發(fā)酵產(chǎn)品，如大部分的酒精、丙酮、丁醇等，部分的葡萄糖酸、谷氨酸、乳酸等。對于那些用化學(xué)合成法不能生產(chǎn)的一些復雜化合物，采用微生物發(fā)酵合成法可以在常溫、常壓下一步完成，特別是可以直接生產(chǎn)一些具有立體特異性的化合物，且生產(chǎn)設備投資較少。但發(fā)酵法也存在目的代謝產(chǎn)物濃度較低、分離較困難、生產(chǎn)周期較長(cháng)等不利因素。

    而微生物酶反應生物合成與化學(xué)合成工程技術(shù)的結合，可生產(chǎn)許多過(guò)去不能生產(chǎn)的有用物質(zhì)。例如，抗生素的化學(xué)結構改造是獲得新的高效抗生素的重要來(lái)源，而維生素C 是最早成功的例子，即先利用微生物將山梨糖醇發(fā)酵轉變?yōu)樯嚼嫣�，再通過(guò)化學(xué)合成法生產(chǎn)維生素C �；蛘呦扔没瘜W(xué)合成法生產(chǎn)廉價(jià)的前體，再用發(fā)酵法生產(chǎn)出貴重產(chǎn)品。目前，采用此項新技術(shù)可大規模生產(chǎn)多種物質(zhì)，如激素、核苷酸、新抗生素（如半合成頭孢霉素、卡那霉素、氯霉素等）、某些氨基酸（如L-酪氨酸、L-色氨酸、L-賴(lài)氨酸等）等，隨著(zhù)研究的深入將能生產(chǎn)更多有用的物質(zhì)。因此，微生物酶反應合成與化學(xué)合成相結合工程技術(shù)的創(chuàng )立是微生物工程發(fā)酵技術(shù)發(fā)展的第五個(gè)轉折時(shí)期。

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