多肽合成的硫模板機理

氨基酸縮合形成多肽次級代謝產(chǎn)物有三種不同的機理。

①氨基酸活化生成磷酸酯，然后被一種特定的酶催化縮合。谷胱甘肽就是在初級代謝階段合成的，一些小肽通常也都用這種方法合成，如蛋白酶抑制劑亮抑蛋白酶肽（Leupep-tin）；

②大分子聚肽鏈通過(guò)蛋白質(zhì)合成的常規途徑經(jīng)轉錄-翻譯系統合成；

③經(jīng)多酶復合物將氨基酸活化后按硫模板機理縮合。

本節將要介紹的是第三種機理。

多肽合成的硫模板機理包括以下步驟：①氨基酸與ATP反應在羧基上形成腺苷單磷酸酯而被活化；②氨基酸轉移到酶的巰基，根據多酶復合物確定的次序形成巰酯鍵；③由巰酯鍵的斷裂提供能量，在第一個(gè)氨基酸的羧基和第二個(gè)氨基酸的氨基間形成一個(gè)肽鍵；④類(lèi)似地，二肽的巰酯鍵斷裂，與第三個(gè)氨基酸的氨基形成肽鍵。重復這一過(guò)程直至完成多肽抗生素肽鏈的合成。催化該過(guò)程的酶復合物最多可以有四個(gè)多酶體系組成，每個(gè)多酶體系獨立完成一些氨基酸的活化、硫酯化和肽鍵形成過(guò)程，有時(shí)這些酶系還具有一些額外的功能，如L-氨基酸轉化為D-氨基酸及為S-腺苷基蛋氨酸提供甲基的酰胺氮原子上的甲基化反應等�？s肽類(lèi)抗生素的生物合成中，氨基酸和羧酸都是抗生素的建筑構件，最終形成酯鍵和酰胺鍵交替的鏈。

短桿菌肽S是一個(gè)環(huán)狀多肽抗生素，由兩條相同的五肽鏈頭尾連接而成。它的合成由兩個(gè)可溶性酶GS1和GS2催化，兩者的相對分子質(zhì)量分別為130000和500000。GS1酶負責苯丙氨酸的活化、消旋、D-氨基酸的硫酯化；GS2酶則負責另外四個(gè)氨基酸的活化并作為它們的載體。然后合成五肽鏈，最后首尾相接形成短桿菌肽S。

近年來(lái)的研究工作已經(jīng)證明，青霉素和頭孢霉素類(lèi)抗生素也是由多酶體系通過(guò)硫模板機理開(kāi)始合成的，而且從Aspergillus nidulans，Cephalosporium acremonium和Streptomyces clavuligerus分離提純了ACV合成酶，該酶的功能是活化α-氨基己二酸（在β-羧基基團處）、胱氨酸和纈氨酸，然后將活化的氨基酸與酶結合形成硫酯并將L-纈氨酸轉化為D-纈氨酸，將上述氨基酸聚合成三肽δ-氨基已二酸基胱氨酸基D-纈氨酸。在青霉素和頭孢霉素類(lèi)抗生素的生物合成中，該三肽在異青霉素N合成酶的催化下成環(huán)形成異青霉素N，這是β-內酰胺類(lèi)抗生素生物合成的最后一個(gè)中間產(chǎn)物。

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